Een klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van serpulimab (HLX10) in combinatie met bevacizumab (HLX04) en chemotherapie (XELOX) te evalueren bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten komen in aanmerking voor het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Man of vrouw in de leeftijd van 18-75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
  2. Histopathologisch bevestigd inoperabel gemetastaseerd/terugkerend colorectaal adenocarcinoom
  3. Verwachte overleving ≥ 12 weken
  4. Geen eerdere systemische antineoplastische medicamenteuze behandeling hebben gekregen voor gemetastaseerd / recidiverend colorectaal adenocarcinoom
  5. Tijd van laatste behandeling tot recidief of progressie ≥ 12 maanden voor patiënten die eerder neoadjuvante/adjuvante therapie hebben gekregen
  6. Tijd vanaf het einde van de vorige traditionele Chinese geneeskunde tot de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen ≥ 2 weken
  7. Herstel tot ≤ Graad 1 van elke AE gerelateerd aan de vorige behandeling volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (behalve voor alopecia)
  8. Ten minste één meetbare laesie beoordeeld door middel van centrale beeldvorming volgens RECIST v1.1, de meetbare laesie mag geen lokale behandeling hebben ondergaan, zoals radiotherapie (laesies in het eerder bestraalde gebied kunnen ook worden beschouwd als acceptabele meetbare laesies als progressie wordt bevestigd)
  9. Paitent stemt ermee in om voldoende gearchiveerd tumorweefselmonster te verstrekken of biopsie uit te voeren voor bepaling van PD-L1-expressie en genoomsequencing van de tweede generatie
  10. ECOG PS-score van 0-1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen
  11. Negatief (-) hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), negatief (-) hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en de afwezigheid van actieve hepatitis zoals klinisch vastgesteld. In geval van positieve (+) HBsAg of HBcAb, moet hepatitis B-virus desoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) < 1000 kopieën/ml of 200 IE/ml zijn vóór opname (als de ondergrens van detectie van de onderzoekslocatie > 200 IE is /ml, patiënt met HBV-DNA onder de ondergrens van detectie mag worden ingeschreven)
  12. Negatief (-) hepatitis C-virus (HCV) antilichaam; in geval van positief (+) HCV-antilichaam is een negatieve HCV-RNA-test vereist voor inschrijving. Patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten worden uitgesloten (positief voor HBsAg of HBcAb en positief voor HCV-antilichaam)
  13. Adequate werking van de belangrijkste organen zoals aangegeven door de volgende laboratoriumcriteria (geen behandeling met bloedtransfusies, albumine, recombinant humaan trombopoëtine of koloniestimulerende factor [CSF] binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen): Hematologisch systeem: neutrofielen ( ANC): ≥ 1,5×10 9 /L; Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10 9 /l; hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×bovengrens van normaal (ULN) Glutamaataminotransferase (ALT): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN voor patiënten met levermetastasen Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN voor patiënten met levermetastasen Alkalische fosfatase (ALP): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN voor patiënten met lever- en/of botmetastasen; Albumine ≥ 30 g/L Nierfunctie: Creatinine (Cr) ≤ 1,5×ULN; Creatinineklaring ≥ 50 ml/min als Cr > 1,5 × ULN; (Berekend met de formule van Cockcroft-Gault) Coagulatie Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×ULN International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN Urineonderzoek/24-uurs urine-eiwit Urine-eiwit Kwalitatief onderzoek op urine eiwit ≤ 1+; bij ≥ 2+ is een 24-uurs urine-eiwittest vereist en als het 24-uurs urine-eiwit
  14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatieve serumzwangerschapstest te hebben. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, is ten minste één medisch aanvaardbare anticonceptiemaatregel (bijv. 3 maanden na de laatste dosis HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie, afhankelijk van wat later komt
  15. Zorg voor ondertekende ICF en is bereid om te voldoen aan alle studieprocedures en -regels zoals gespecificeerd in het protocol

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria:

  1. Andere actieve maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Patiënten met gelokaliseerde tumoren die zijn genezen, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, cervixcarcinoom, borstcarcinoom in situ enz. ingeschreven in de studie
  2. Aanwezigheid van centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen
  3. Bestraling binnen 6 maanden voor aanvang studiebehandeling met uitzondering van palliatieve bestraling bij botaandoeningen minimaal 14 dagen voor aanvang studiebehandeling; bestralingstherapie die meer dan 30% van het beenmerggebied beslaat binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis is niet toegestaan
  4. Voorafgaande postoperatieve adjuvante therapie met doelgerichte middelen gericht op EGFR of VEGF/vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) (waaronder bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib of biosimilars van deze middelen, enz.)
  5. Voorafgaande behandeling met T-cel-costimulatie of immuuncontrolepuntremmers, inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4-remmers, PD-1-remmers, PD-L1/2-remmers of andere geneesmiddelen gericht op T-cellen
  6. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een monoklonaal antilichaam of hulpstoffen voor onderzoeksgeneesmiddelen
  7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen na passende interventie
  8. Cerebrovasculair accident, myocardinfarct, onstabiele angina, slecht gecontroleerde aritmie (inclusief QTc-interval ≥ 450 ms bij mannen en ≥ 470 ms bij vrouwen) binnen 6 maanden (QTc-interval wordt berekend met de formule van Fridericia)
  9. Een hartinsufficiëntie van graad III of IV volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA), of een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% op basis van echocardiografie
  10. Bekende voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve antilichaamtest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of andere verworven, aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie en allogene beenmergtransplantatie
  11. Geschiedenis van actieve tuberculose
  12. Patiënten met eerdere en huidige interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, ernstig verminderde longfunctie enz. die de detectie en behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren
  13. Patiënten met momenteel actieve of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, inclusief maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen). De volgende patiënten zijn toegelaten: patiënten met vitiligo of herstelde kinderastma/allergie zonder dat enige interventie op volwassen leeftijd nodig is; patiënten met auto-immuun-gemedieerde hypothyreoïdie die worden behandeld met een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon; patiënten met diabetes mellitus type I met een stabiele dosis insuline
  14. Behandeling met levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  15. Patiënten die een continue (gedurende > 7 dagen) systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalenten) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de onderzoeksperiode. Geïnhaleerde of topische steroïden of bijniervervanging in doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalente dosis zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
  16. Ernstige infectie (CTCAE>Graad 2) trad op binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie en infectiecomplicaties waarvoor ziekenhuisopname nodig was; actieve longontsteking vergezeld van relevante klinische symptomen of tekenen op basis van thoraxfoto bij aanvang; symptomen en tekenen van infectie waarvoor orale of intraveneuze antibioticatherapie nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, behalve profylactisch gebruik van antibiotica
  17. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Een grote operatie wordt gedefinieerd als een operatie die ten minste 3 weken postoperatief herstel vergt voordat behandeling in deze studie wordt gegeven
  18. Eerder een darmstentimplantatie hebben ondergaan en de darmstent is pas na screening geëxplanteerd
  19. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) na meer dan 2 jaar antihypertensieve therapie
  20. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
  21. CT/MRI-beelden die laten zien dat een tumor een groot vasculair lumen omringt of binnendringt (bijv. longslagader of superieure vena cava)
  22. Bloeding buiten het maagdarmkanaal (waaronder bloedspuwing, abnormale vaginale bloeding, etc.) bij screening, of Graad 2 bloeding buiten het maagdarmkanaal binnen 3 maanden, of Graad 3 of hoger bloeding buiten het maagdarmkanaal binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF
  23. Momenteel aspirine (> 325 mg / dag) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol ontvangen of hebben gekregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen
  24. Momenteel ontvangt of heeft u een volledige dosis anticoagulantia of trombolytica ontvangen via orale of injectie voor therapeutische doeleinden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Profylactische antistollingstherapie is toegestaan ​​voor open intraveneuze infusiesystemen zolang de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5×ULN) en de partiële tromboplastinetijd (APTT) daarna binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het normale bereik vallen. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan
  25. Langdurige behandeling met dagelijkse toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). Incidenteel gebruik van NSAID's om medische symptomen zoals hoofdpijn of koorts te verlichten, is toegestaan
  26. Bewijs dat de aanwezigheid van meteorisme aantoont dat niet kan worden verklaard door een punctie of een recente operatie
  27. Aanwezigheid van ernstige, niet-genezende of gespleten wonden en actieve zweren of onbehandelde fracturen

  28. Aanwezigheid van een van de volgende medische aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen:

      1. Gastro-intestinale bloeding (macroscopische melena, bloederige ontlasting, enz., behalve hemorrhoidale bloeding)
      2. Abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominalabces, massale ascites geïdentificeerd door de onderzoeker (gedefinieerd als patiënten die drainage of behandeling binnen 2 weken nodig hebben), of significante peritoneale metastasen
      3. Darmobstructie en/of eerdere klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder onvolledige obstructie geassocieerd met een reeds bestaande ziekte of die routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereist. Patiënten met onvolledige obstructie/obstructiesyndroom/tekenen of symptomen van darmobstructie ten tijde van de eerste diagnose kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als ze een definitieve (chirurgische) behandeling krijgen om de symptomen te verhelpen
      4. Intra-abdominale ontsteking, inclusief maar niet beperkt tot maagzweren, diverticulitis of colitis
      5. Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of geassocieerd is met recente perifere arteriële trombose)
  29. Bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen of drugsgebruik
  30. Deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, of de behandeling van een ander klinisch onderzoek hebben voltooid binnen 14 dagen vóór de geplande onderzoeksbehandeling in dit onderzoek
  31. Zwangere of zogende vrouwen
  32. Alle andere factoren die kunnen leiden tot stopzetting van het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zoals andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die gelijktijdige therapie vereisen, ernstige afwijkingen in laboratoriumresultaten, familie- of sociale factoren en andere aandoeningen die mogelijk de veiligheid of het verzamelen van onderzoeksgegevens beïnvloeden van de patiënt