En klinisk studie för att utvärdera effektivitet och säkerhet av Serplulimab (HLX10) i kombination med Bevacizumab (HLX04) och kemoterapi (XELOX) hos patienter med metastaserad kolorektal cancer (mCRC)

Inklusionskriterier:

• Patienter är berättigade till studien om de uppfyller alla följande kriterier:

  1. Man eller kvinna i åldern 18-75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
  2. Histopatologiskt bekräftat icke-opererbart metastaserande/återkommande kolorektalt adenokarcinom
  3. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor
  4. Har inte fått någon tidigare systemisk antineoplastisk läkemedelsbehandling för metastaserande/återkommande kolorektalt adenokarcinom
  5. Tid från senaste behandling till återfall eller progression ≥ 12 månader för patienter som tidigare har fått neoadjuvant/adjuvant terapi
  6. Tid från slutet av tidigare traditionell kinesisk medicin till den första dosen av studieläkemedlen ≥ 2 veckor
  7. Återhämtning till ≤ grad 1 av alla biverkningar relaterad till den tidigare behandlingen enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (förutom alopeci)
  8. Minst en mätbar lesion bedömd med central avbildning enligt RECIST v1.1, den mätbara lesionen ska inte ha fått lokal behandling såsom strålbehandling (lesioner lokaliserade i det tidigare bestrålade området kan också betraktas som acceptabla mätbara lesioner om progression bekräftas)
  9. Paitent samtycker till att tillhandahålla tillräckligt med arkivtumörvävnadsprover eller utföra biopsi för bestämning av PD-L1-uttryck och andra generationens genomsekvensering
  10. ECOG PS-poäng på 0-1 inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlen
  11. Negativ (-) hepatit B-ytantigen (HBsAg), negativ (-) hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och frånvaron av aktiv hepatit enligt kliniskt bestämt. Vid positiv (+) HBsAg eller HBcAb, bör hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) vara < 1000 kopior/ml eller 200 IE/ml före inskrivning (om den nedre gränsen för detektion av studiestället är > 200 IE /ml, patient med HBV-DNA under den nedre detektionsgränsen tillåts registreras)
  12. Negativ (-) antikropp mot hepatit C-virus (HCV); vid positiv (+) HCV-antikropp krävs ett negativt HCV-RNA-test för registrering. Patienter med samtidig infektion med hepatit B och C bör uteslutas (positiva för HBsAg eller HBcAb och positiva för HCV-antikroppar)
  13. Adekvata huvudorgan fungerar enligt följande laboratoriekriterier (ingen behandling med blodtransfusioner, albumin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerande faktor [CSF] inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel): Hematologiskt system: neutrofiler ( ANC): ≥ 1,5 x 109/L; Trombocyter (PLT) ≥ 100×10 9 /L;Hemoglobin (Hb) ≥ 90g/L Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×övre normalgräns (ULN) Glutamataminotransferas (ALT): ≤ULN 2; ≤ 5,0×ULN för patienter med levermetastaser Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN för patienter med levermetastaser Alkaliskt fosfatas(ALP): ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0×ULN för patienter med lever- och/eller benmetastaser; Albumin ≥ 30 g/L Njurfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN; Kreatininclearance ≥ 50 ml/min om Cr > 1,5 × ULN; (Beräknat av Cockcroft-Gaults formel) Koagulation Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN Protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN Urinanalys/24-timmarsprotein Urinprotein Kvalitativ urinprotein på urinprotein ≤ 1+; vid ≥ 2+ kommer ett 24-timmars urinproteintest att krävas, och om 24-timmarsurinproteinet är
  14. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel. För kvinnliga patienter i fertil ålder, och manliga patienter med partner i fertil ålder, krävs minst en medicinskt godtagbar preventivåtgärd (t.ex. intrauterin enhet, preventivmedel eller kondom) och kommer att fortsätta under hela studiebehandlingen och under minst 3 månader efter den sista dosen av HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® , och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi, beroende på vilket som inträffar senare
  15. Tillhandahålla signerad ICF och är villig att följa alla studieprocedurer och regler som specificeras i protokollet

Exklusions kriterier:

• Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande uteslutningskriterier:

  1. Andra aktiva maligniteter inom 5 år före den första dosen av studieläkemedel. Patienter med lokaliserade tumörer som har botats, såsom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, carcinom in situ i prostata, carcinom in situ i livmoderhalsen, carcinom in situ i bröst, etc. inskriven i studien
  2. Närvaro av centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser
  3. Strålbehandling inom 6 månader före påbörjad studiebehandling med undantag för palliativ strålbehandling för skelettsjukdomar minst 14 dagar före påbörjad studiebehandling; strålbehandling som täcker mer än 30 % av benmärgsytan inom 28 dagar före den första dosen är inte tillåten
  4. Tidigare postoperativ adjuvant terapi med riktade medel riktade mot EGFR eller VEGF/vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR) (inklusive bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib eller biosimilarer av dessa medel, etc.)
  5. Tidigare behandling med någon T-cellssamstimulerings- eller immunkontrollpunktshämmare, inklusive men inte begränsat till CTLA-4-hämmare, PD-1-hämmare, PD-L1/2-hämmare eller andra läkemedel som riktar sig till T-celler
  6. Känd historia av allvarlig allergi mot någon monoklonal antikropp eller hjälpämnen i studieläkemedlet
  7. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver frekvent dränering efter lämplig intervention
  8. Cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, instabil angina, dåligt kontrollerad arytmi (inklusive QTc-intervall ≥ 450 ms hos män och ≥ 470 ms hos kvinnor) inom 6 månader (QTc-intervall beräknas med Fridericias formel)
  9. En hjärtinsufficiens av grad III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier, eller en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % baserat på ekokardiografi
  10. Känd historia av immunbrist, inklusive positivt humant immunbristvirus (HIV) antikroppstest, eller andra förvärvade, medfödda immunbriststörningar, eller historia av organtransplantationer och allogen benmärgstransplantation
  11. Historia om aktiv tuberkulos
  12. Patienter med tidigare och aktuell interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad lunginflammation, allvarligt nedsatt lungfunktion etc. som kan störa upptäckten och hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
  13. Patienter med för närvarande aktiva eller en historia av autoimmuna sjukdomar (t.ex. interstitiell pneumoni, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos, inklusive men inte begränsat till dessa sjukdomar eller syndrom). Följande patienter är tillåtna: patienter med vitiligo eller återhämtad barndomsastma/allergi utan behov av någon intervention i vuxen ålder; patienter med autoimmunförmedlad hypotyreos behandlade med en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon; patienter med typ I diabetes mellitus med en stabil dos insulin
  14. Behandling med levande försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
  15. Patienter som behöver kontinuerlig (i > 7 dagar) systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller under studieperioden. Inhalerade eller topikala steroider eller binjureproteser i doser ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
  16. Allvarlig infektion (CTCAE>Grad 2) inträffade inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedel, såsom svår lunginflammation, bakteriemi och infektionskomplikationer som kräver sjukhusvistelse; aktiv lunginflammation åtföljd av relevanta kliniska symtom eller tecken baserat på lungröntgen vid baslinjen; symtom och tecken på infektion som kräver oral eller intravenös antibiotikabehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedel, förutom profylaktisk användning av antibiotika
  17. Större operation inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedel. En större operation definieras som en operation som tar minst 3 veckors postoperativ återhämtning innan den får behandling i denna studie
  18. Har tidigare fått tarmstentimplantation och tarmstenten har inte explanterats förrän screening
  19. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg) efter mer än 2 års antihypertensiv behandling
  20. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
  21. CT/MRI-bilder som visar tumör som omsluter eller invaderar ett stort vaskulärt lumen (t.ex. lungartär eller superior vena cava)
  22. Blödning utanför mag-tarmkanalen (inklusive hemoptys, onormal vaginal blödning etc.) vid screening, eller grad 2-blödning utanför mag-tarmkanalen inom 3 månader, eller grad 3 eller högre blödning utanför mag-tarmkanalen inom 6 månader före signering av ICF
  23. För närvarande får eller har fått aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel
  24. För närvarande får eller har fått full dos av antikoagulantia eller trombolytiska medel via oralt eller injektion för terapeutiska ändamål inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel. Profylaktisk antikoagulationsterapi är tillåten för öppna intravenösa infusionssystem så länge som det internationella normaliserade förhållandet (INR) < 1,5×ULN) och partiell tromboplastintid (APTT) ligger inom normalområdet därefter inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (dvs. enoxaparin vid 40 mg/dag) är tillåtet
  25. Långtidsbehandling med daglig administrering av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Enstaka användning av NSAID för att lindra medicinska symtom som huvudvärk eller feber är tillåten
  26. Bevis som visar närvaron av meteorism som inte kan förklaras av punktering eller nyligen genomförd operation
  27. Förekomst av svåra, oläkta eller delade sår och aktiva sår eller obehandlade frakturer

  28. Förekomst av något av följande medicinska tillstånd inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedel:

      1. Gastrointestinal blödning (makroskopisk melena, blodig avföring, etc., förutom hemorrojda blödningar)
      2. Abdominal eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominalabscess, massiv ascites identifierad av utredare (definierad som patienter som kräver dränering eller behandling inom 2 veckor), eller betydande peritoneala metastaser
      3. Tarmobstruktion och/eller tidigare kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion, inklusive ofullständig obstruktion i samband med en redan existerande sjukdom eller som kräver rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning. Patienter med ofullständig obstruktion/obstruktionssyndrom/tecken eller symtom på tarmobstruktion vid tidpunkten för den första diagnosen kan vara berättigade till studieregistrering om de får definitiv (kirurgisk) behandling för att lösa symtomen
      4. Intraabdominal inflammation, inklusive men inte begränsat till magsår, divertikulit eller kolit
      5. Stor kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller associerad med nyligen genomförd perifer artärtrombos)
  29. Känd historia av missbruk av psykotropa droger eller droger
  30. Att delta i en annan klinisk studie, eller ha avslutat behandlingen av en annan klinisk studie inom 14 dagar före den planerade studiebehandlingen i denna studie
  31. Gravida eller ammande kvinnor
  32. Alla andra faktorer som kan leda till studieavbrott bedömda av utredaren, såsom andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk sjukdom) som kräver samtidig behandling, allvarliga avvikelser i laboratoriefynd, familje- eller sociala faktorer och andra tillstånd som kan påverka säkerheten eller insamlingen av studiedata av patienten