Badanie kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo serplulimabu (HLX10) w połączeniu z bewacyzumabem (HLX04) i chemioterapią (XELOX) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikują się do badania, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  1. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
  2. Potwierdzony histopatologicznie nieoperacyjny gruczolakorak jelita grubego z przerzutami/nawrotem
  3. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni
  4. Nie otrzymywali wcześniej żadnych ogólnoustrojowych leków przeciwnowotworowych z powodu gruczolakoraka jelita grubego z przerzutami/nawrotu
  5. Czas od ostatniego leczenia do nawrotu lub progresji ≥ 12 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe
  6. Czas od zakończenia poprzedniej tradycyjnej medycyny chińskiej do pierwszej dawki badanych leków ≥ 2 tygodnie
  7. Powrót do ≤ stopnia 1 dowolnego zdarzenia niepożądanego związanego z poprzednim leczeniem zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (z wyjątkiem łysienia)
  8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana oceniona za pomocą centralnego obrazowania zgodnie z RECIST v1.1, mierzalna zmiana nie powinna być poddana leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia (zmiany zlokalizowane w obszarze poprzednio napromieniowanym można również uznać za akceptowalne mierzalne zmiany, jeśli zostanie potwierdzona progresja)
  9. Pacjent wyraża zgodę na dostarczenie wystarczającej ilości archiwalnych próbek tkanki nowotworowej lub wykonanie biopsji w celu określenia ekspresji PD-L1 i sekwencjonowania genomu drugiej generacji
  10. Wynik ECOG PS 0-1 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  11. Ujemny (-) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), ujemny (-) przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz brak aktywnego zapalenia wątroby, jak określono klinicznie. W przypadku dodatniego (+) HBsAg lub HBcAb, poziom kwasu dezoksyrybonukleinowego (HBV-DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B powinien wynosić < 1000 kopii/ml lub 200 IU/ml przed włączeniem (jeśli dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego wynosi > 200 IU /ml, pacjent z HBV-DNA poniżej dolnej granicy wykrywalności może zostać włączony)
  12. Ujemne (-) przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); w przypadku dodatniego (+) przeciwciała HCV do rejestracji wymagany jest ujemny wynik testu HCV-RNA. Należy wykluczyć pacjentów ze współistniejącym zakażeniem WZW B i C (dodatni w kierunku HBsAg lub HBcAb i dodatni w kierunku przeciwciał HCV)
  13. Odpowiednie funkcjonowanie głównych narządów, zgodnie z następującymi kryteriami laboratoryjnymi (brak leczenia transfuzjami krwi, albuminą, rekombinowaną ludzką trombopoetyną lub czynnikiem stymulującym wzrost kolonii [CSF] w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków): Układ hematologiczny: Neutrofile ( ANC): ≥ 1,5 x 109/l; Płytki krwi (PLT) ≥ 100×10 9/l; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5×górna granica normy (GGN) Aminotransferaza glutaminianowa (ALT): ≤ 2,5×GGN; ≤ 5,0 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; ≤ 5,0 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby Fosfataza alkaliczna (ALP): ≤ 2,5 × GGN; ≤ 5,0 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby i/lub kości; Albumina ≥ 30 g/l Czynność nerek: Kreatynina (Cr) ≤ 1,5×GGN; klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, jeśli Cr > 1,5 × GGN; (Obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) Koagulacja Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN Analiza moczu/24-godzinne białko moczu Białko moczu Badanie jakościowe na białko moczu ≤ 1+; w przypadku ≥ 2+ wymagane będzie oznaczenie białka w dobowej zbiórce moczu, a w przypadku
  14. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym oraz pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym wymagany jest co najmniej jeden medycznie akceptowalny środek antykoncepcyjny (np. 3 miesiące po ostatniej dawce HLX10/placebo, HLX04/Avastin® i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii, w zależności od tego, co nastąpi później
  15. Dostarcza podpisany ICF i jest gotów przestrzegać wszystkich procedur i zasad badania określonych w protokole

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

  1. Inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Pacjenci z miejscowymi guzami, które zostały wyleczone, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi itp., mogą być zapisany na studia
  2. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych
  3. radioterapia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w przypadku zaburzeń kości, co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; radioterapia obejmująca ponad 30% powierzchni szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki jest niedozwolona
  4. Wcześniejsza pooperacyjna terapia adjuwantowa za pomocą leków ukierunkowanych na EGFR lub VEGF/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) (w tym bewacyzumab, cetuksymab, panitumumab, aflibercept, regorafenib lub leki biopodobne do tych leków itp.)
  5. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek kostymulacją komórek T lub inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym między innymi inhibitorami CTLA-4, inhibitorami PD-1, inhibitorami PD-L1/2 lub innymi lekami działającymi na limfocyty T
  6. Znana historia ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub substancje pomocnicze badanego leku
  7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu po odpowiedniej interwencji
  8. Incydent naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet) w ciągu 6 miesięcy (odstęp QTc oblicza się według wzoru Fridericii)
  9. Niewydolność serca stopnia III lub IV według kryteriów New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% na podstawie badania echokardiograficznego
  10. Znana historia niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub inne nabyte, wrodzone zaburzenia niedoboru odporności lub przeszczep narządu i allogeniczny szpik kostny w wywiadzie
  11. Historia czynnej gruźlicy
  12. Pacjenci z przebytym i obecnym śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, poważnie upośledzoną czynnością płuc itp., które mogą zakłócać wykrywanie i postępowanie w przypadku podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem
  13. Pacjenci z obecnie czynnymi lub w wywiadzie chorobami autoimmunologicznymi (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, w tym między innymi te choroby lub zespoły). Dopuszcza się pacjentów: chorych na bielactwo lub wyleczoną astmę/alergię dziecięcą bez konieczności jakiejkolwiek interwencji w wieku dorosłym; pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym leczeni stabilną dawką hormonu tarczycy; pacjentów z cukrzycą typu I ze stabilną dawką insuliny
  14. Leczenie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  15. Pacjenci, którzy wymagają ciągłego (przez > 7 dni) ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważników) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w okresie badania. Wziewne lub miejscowe steroidy lub zastępowanie kory nadnerczy w dawkach ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
  16. Ciężkie zakażenie (CTCAE>stopień 2) wystąpiło w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, takie jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia i powikłania zakażenia wymagające hospitalizacji; aktywne zapalenie płuc z towarzyszącymi istotnymi objawami lub objawami klinicznymi na podstawie badania rentgenowskiego klatki piersiowej na początku badania; objawy podmiotowe i podmiotowe zakażenia wymagające antybiotykoterapii doustnej lub dożylnej w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków
  17. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Poważna operacja jest zdefiniowana jako operacja, która wymaga co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji pooperacyjnej przed otrzymaniem leczenia w tym badaniu
  18. Wcześniej wszczepiono im stent jelitowy, a stent jelitowy nie został usunięty do czasu badania przesiewowego
  19. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) po ponad 2 latach leczenia hipotensyjnego
  20. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
  21. Obrazy CT/MRI przedstawiające guz otaczający lub naciekający duże światło naczynia (np. tętnicę płucną lub żyłę główną górną)
  22. Krwawienie poza przewodem pokarmowym (w tym krwioplucie, nieprawidłowe krwawienie z pochwy itp.) podczas badania przesiewowego lub krwawienie stopnia 2 poza przewodem pokarmowym w ciągu 3 miesięcy lub krwawienie stopnia 3 lub wyższego poza przewodem pokarmowym w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF
  23. Obecnie otrzymują lub otrzymywali aspirynę (> 325 mg/dobę) lub dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel i cilostazol w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanych leków
  24. Obecnie otrzymują lub otrzymywali pełną dawkę antykoagulantów lub środków trombolitycznych doustnie lub w zastrzykach w celach terapeutycznych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanych leków. Profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe jest dozwolone w otwartych systemach infuzji dożylnych, o ile międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 × ULN) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(APTT) mieszczą się w normalnym zakresie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyna w dawce 40 mg/dobę).
  25. Długotrwałe leczenie z codziennym podawaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów medycznych, takich jak ból głowy lub gorączka
  26. Dowody wskazujące na obecność meteorytu, którego nie można wytłumaczyć przebiciem lub niedawną operacją
  27. Obecność ciężkich, niezagojonych lub rozciętych ran i aktywnych owrzodzeń lub nieleczonych złamań

  28. Obecność któregokolwiek z poniższych schorzeń w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków:

      1. Krwawienie z przewodu pokarmowego (smołowate stolce makroskopowe, krwawy stolec itp., z wyjątkiem krwawienia hemoroidalnego)
      2. Przetoka brzuszna lub tchawiczo-przełykowa, perforacja przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej, masywne wodobrzusze zidentyfikowane przez badacza (zdefiniowane jako pacjenci wymagający drenażu lub leczenia w ciągu 2 tygodni) lub istotne przerzuty do otrzewnej
      3. Niedrożność jelit i/lub wcześniejsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedrożności żołądkowo-jelitowej, w tym niecałkowita niedrożność związana z istniejącą wcześniej chorobą lub wymagająca rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę. Pacjenci z niecałkowitą niedrożnością/zespołem niedrożności/objawami lub objawami niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy mogą kwalifikować się do włączenia do badania, jeśli otrzymają definitywne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów
      4. Zapalenie w obrębie jamy brzusznej, w tym między innymi wrzód trawienny, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy
      5. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub związany z niedawną zakrzepicą tętnic obwodowych)
  29. Znana historia nadużywania substancji psychotropowych lub używania narkotyków
  30. Uczestniczący w innym badaniu klinicznym lub ukończyli leczenie w innym badaniu klinicznym w ciągu 14 dni przed planowanym leczeniem w ramach tego badania
  31. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  32. Wszelkie inne czynniki, które mogą prowadzić do przerwania badania, ocenione przez badacza, takie jak inne ciężkie choroby (w tym choroby psychiczne), które wymagają jednoczesnego leczenia, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, czynniki rodzinne lub społeczne oraz inne warunki, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub gromadzenie danych z badania pacjenta