Klinikai vizsgálat a bevacizumabbal (HLX04) és a kemoterápiával (XELOX) kombinált szerplulimab (HLX10) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére áttétes vastag- és végbélrákban (mCRC) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi feltételek mindegyikének:

  1. Férfi vagy nő 18-75 év közötti (beleértve) a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap (ICF) aláírásakor
  2. Hisztopatológiailag igazolt, nem reszekálható metasztatikus/rekurrens colorectalis adenocarcinoma
  3. Várható túlélés ≥ 12 hét
  4. Korábban nem részesültek szisztémás daganatellenes gyógyszeres kezelésben metasztatikus/kiújuló colorectalis adenocarcinoma miatt
  5. Az utolsó kezeléstől a kiújulásig vagy progresszióig eltelt idő ≥ 12 hónap azoknál a betegeknél, akik korábban neoadjuváns/adjuváns kezelésben részesültek
  6. A korábbi hagyományos kínai orvoslás végétől a vizsgált gyógyszerek első adagjáig eltelt idő ≥ 2 hét
  7. Bármely, az előző kezeléssel összefüggő AE 1. fokozatú felépülése a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) szerint (kivéve az alopecia)
  8. Legalább egy mérhető elváltozás központi képalkotással a RECIST v1.1 szerint, a mérhető elváltozás nem részesülhetett helyi kezelésben, például sugárkezelésben (az előző besugárzott területen található elváltozások is elfogadható mérhető elváltozásnak tekinthetők, ha a progresszió megerősítést nyer)
  9. A páciens beleegyezik, hogy elegendő archivált daganatszövetmintát biztosít, vagy biopsziát végez a PD-L1 expressziójának meghatározásához és a második generációs genomszekvenáláshoz.
  10. ECOG PS pontszám 0-1 a vizsgált gyógyszerek első adagját megelőző 7 napon belül
  11. Negatív (-) hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), negatív (-) hepatitis B magantitest (HBcAb) és aktív hepatitis hiánya klinikailag meghatározottak szerint. Pozitív (+) HBsAg vagy HBcAb esetén a hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (HBV-DNS) mennyisége < 1000 kópia/mL vagy 200 NE/mL legyen a felvétel előtt (ha a vizsgálati hely alsó kimutatási határa > 200 NE /mL, a kimutatási határ alsó határa alatti HBV-DNS-sel rendelkező betegek felvétele megengedett)
  12. Negatív (-) hepatitis C vírus (HCV) antitest; pozitív (+) HCV antitest esetén negatív HCV-RNS teszt szükséges a beiratkozáshoz. A hepatitis B-vel és C-vel egyidejűleg fertőzésben szenvedő betegeket ki kell zárni (pozitívak HBsAg-ra vagy HBcAb-re, és pozitívak HCV-antitestre).
  13. A főbb szervek megfelelő működése, amint azt a következő laboratóriumi kritériumok jelzik (nincs kezelés vérátömlesztéssel, albuminnal, rekombináns humán thrombopoetinnel vagy telepstimuláló faktorral [CSF] a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 14 napon belül): Hematológiai rendszer: Neutrophilek ( ANC): ≥ 1,5 × 10 9 /L; Vérlemezkék (PLT) ≥ 100 × 10 9 /L; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L Májfunkció: Összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) Glutamát aminotranszferáz (ALT) : ≤ ULN2; ≤ 5,0×ULN májmetasztázisos betegeknél Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5×ULN; ≤ 5,0 × ULN májmetasztázisos betegeknél Alkáli foszfatáz (ALP): ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisban szenvedő betegeknél; Albumin ≥ 30 g/L Vesefunkció: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc, ha Cr > 1,5 × ULN; (Cockcroft-Gault képlettel számítva) Alvadás Aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN Protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN Vizeletvizsgálat/24-es vizelet fehérje vizelet fehérje a vizelet fehérjéjén ≤ 1+; ≥ 2+ esetén 24 órás vizeletfehérje vizsgálatra lesz szükség, ha pedig a 24 órás vizeletfehérje
  14. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 7 napon belül. Fogamzóképes nőbetegek és fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében legalább egy orvosilag elfogadható fogamzásgátló módszer (pl. méhen belüli eszköz, fogamzásgátló vagy óvszer) szükséges, és ez a vizsgálati kezelés időtartama alatt, de legalább 3 hónappal a HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® utolsó adagja után, és legalább 6 hónappal a kemoterápia utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be később
  15. Adja meg az aláírt ICF-et, és hajlandó betartani a protokollban meghatározott összes vizsgálati eljárást és szabályt

Kizárási kritériumok:

• A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek a következő kizárási kritériumok valamelyikének:

  1. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 5 éven belül. Azok a betegek, akiknek lokalizált, már gyógyult daganata van, mint például bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes bőrkarcinóma, felületi húgyhólyagrák, prosztata carcinoma in situ, méhnyak karcinóma in situ, emlőrák in situ stb. beiratkoztak a tanulmányba
  2. Központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningeális metasztázisok jelenléte
  3. Sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, kivéve a csontbetegségek palliatív sugárkezelését, legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; a csontvelő-terület több mint 30%-át lefedő sugárterápia az első dózis beadását megelőző 28 napon belül nem megengedett
  4. Korábbi posztoperatív adjuváns terápia célzott szerekkel, amelyek az EGFR-t vagy a VEGF-et/vascularis endothelialis növekedési faktor receptort (VEGFR) célozzák (beleértve a bevacizumabot, cetuximabot, panitumumabot, afliberceptet, regorafenibet vagy ezen szerek biohasonló termékeit stb.)
  5. Előzetes kezelés bármilyen T-sejt kostimuláció vagy immunellenőrzési pont gátlóval, beleértve, de nem kizárólagosan a CTLA-4 inhibitorokat, PD-1 inhibitorokat, PD-L1/2 inhibitorokat vagy más, T-sejteket célzó gyógyszert
  6. Súlyos allergia anamnézisében bármely monoklonális antitesttel vagy vizsgálati gyógyszer segédanyagával szemben
  7. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy a megfelelő beavatkozás után gyakori vízelvezetést igénylő ascites
  8. Cerebrovaszkuláris baleset, szívinfarktus, instabil angina, rosszul kontrollált aritmia (beleértve a QTc intervallumot ≥ 450 ms férfiaknál és ≥ 470 ms nőknél) 6 hónapon belül (a QTc intervallumot Fridericia képlettel számítják ki)
  9. III. vagy IV. fokozatú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) kritériumai szerint, vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% az echokardiográfia alapján
  10. Ismert immunhiányos kórtörténet, beleértve a pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyag tesztet, vagy más szerzett, veleszületett immunhiányos rendellenesség, vagy szervátültetés és allogén csontvelő-transzplantáció anamnézisében
  11. Aktív tuberkulózis története
  12. Korábbi és jelenlegi intersticiális tüdőgyulladásban, pneumoconiosisban, sugárkezelésben szenvedő tüdőgyulladásban, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásban, súlyosan károsodott tüdőfunkcióban stb. szenvedő betegek, amelyek megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás gyanújának kimutatását és kezelését
  13. Jelenleg aktív vagy autoimmun betegségben szenvedő betegek (pl. intersticiális tüdőgyulladás, vastagbélgyulladás, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis, beleértve, de nem kizárólagosan, ezeket a betegségeket vagy szindrómákat). A következő betegek engedélyezettek: vitiligós vagy gyógyult gyermekkori asztmában/allergiában szenvedő betegek, felnőttkori beavatkozás nélkül; autoimmun-mediált hypothyreosisban szenvedő betegek, akiket stabil dózisú pajzsmirigypótló hormonnal kezelnek; típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek stabil inzulin adagjával
  14. Élő attenuált vakcinával végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül
  15. Azok a betegek, akiknek folyamatos (> 7 napig) szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív szeres kezelésre van szükségük a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy a vizsgálati időszak alatt. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok vagy a mellékvese pótlása ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban
  16. Súlyos fertőzés (CTCAE>2. fokozat) a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 4 héten belül jelentkezett, például súlyos tüdőgyulladás, bakterémia és kórházi kezelést igénylő fertőzési szövődmények; aktív tüdőgyulladás releváns klinikai tünetekkel vagy jelekkel kísérve a mellkasröntgen alapján a kiinduláskor; orális vagy intravénás antibiotikus kezelést igénylő fertőzés tünetei és jelei a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 2 héten belül, kivéve az antibiotikumok profilaktikus alkalmazását
  17. Nagy műtét a vizsgált gyógyszerek első adagját megelőző 28 napon belül. Jelentős műtétnek minősül az a műtét, amely legalább 3 hetes posztoperatív felépülést igényel a kezelés megkezdése előtt
  18. Korábban bélstent beültetésben részesült, és a bélstentet a szűrésig nem ültették ki
  19. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm) több mint 2 éves vérnyomáscsökkentő kezelés után
  20. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
  21. CT/MRI képek, amelyek azt mutatják, hogy a daganat körülveszi vagy behatol egy nagy vaszkuláris lumenbe (pl. tüdőartéria vagy felső vena cava)
  22. A gasztrointesztinális traktuson kívüli vérzés (beleértve a hemoptysist, kóros hüvelyi vérzést stb.) a szűréskor, vagy 2. fokozatú vérzés a gyomor-bél traktuson kívül 3 hónapon belül, vagy 3. fokozatú vagy magasabb fokú vérzés a gyomor-bél traktuson kívül az ICF aláírását megelőző 6 hónapon belül
  23. Jelenleg aszpirint (> 325 mg/nap) vagy dipiridamolt, tiklopidint, klopidogrelt és cilosztazolt kap vagy kapott a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 7 napon belül
  24. Jelenleg teljes dózisú antikoagulánsokat vagy trombolitikus szereket kaptak vagy kaptak terápiás célból orálisan vagy injekcióban a vizsgálati gyógyszerek első adagját megelőző 7 napon belül. A profilaktikus antikoaguláns terápia megengedett nyitott intravénás infúziós rendszerekben mindaddig, amíg a nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 × ULN) és a parciális tromboplasztin idő (APTT) a normál tartományon belül van ezt követően a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Kis molekulatömegű heparin profilaktikus alkalmazása (pl. enoxaparin 40 mg/nap) megengedett
  25. Hosszú távú kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) napi adagolásával. Az NSAID-ok alkalmankénti alkalmazása olyan orvosi tünetek, mint például fejfájás vagy láz enyhítésére megengedett
  26. A meteorizmus jelenlétére utaló bizonyítékok, amelyek nem magyarázhatók szúrással vagy nemrégiben végzett műtéttel
  27. Súlyos, be nem gyógyult vagy hasadt sebek és aktív fekélyek vagy kezeletlen törések

  28. A következő egészségügyi állapotok bármelyikének fennállása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      1. Emésztőrendszeri vérzés (makroszkópos melena, véres széklet stb., kivéve az aranyér vérzést)
      2. Hasi vagy tracheoesophagealis fisztula, gasztrointesztinális perforáció vagy intraabdominalabscessus, a vizsgáló által azonosított masszív ascites (a definíció szerint olyan betegek, akiknél 2 héten belül vízelvezetésre vagy kezelésre van szükség), vagy jelentős peritoneális metasztázisok
      3. Bélelzáródás és/vagy a gasztrointesztinális elzáródás korábbi klinikai jelei vagy tünetei, beleértve a már meglévő betegséggel összefüggő hiányos elzáródást, vagy rutinszerű parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy szondás táplálást. Azok a betegek, akiknél a kezdeti diagnózis időpontjában hiányos elzáródás/elzáródás szindróma/bélelzáródás jelei vagy tünetei vannak, jogosultak lehetnek a vizsgálatba való felvételre, ha végleges (sebészeti) kezelést kapnak a tünetek megszüntetésére
      4. Intraabdominalis gyulladás, beleértve, de nem kizárólagosan, peptikus fekélyt, divertikulitist vagy vastagbélgyulladást
      5. Súlyos érbetegség (pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma, vagy a közelmúltban a perifériás artéria trombózisával társult)
  29. Ismert pszichotróp anyagokkal való visszaélés vagy kábítószer-használat
  30. Részt vesz egy másik klinikai vizsgálatban, vagy egy másik klinikai vizsgálat kezelését az ebben a vizsgálatban tervezett vizsgálati kezelés előtt 14 napon belül befejezte
  31. Terhes vagy szoptató nők
  32. Bármely egyéb olyan tényező, amely a vizsgáló által értékelt vizsgálat megszakításához vezethet, például egyéb súlyos betegségek (beleértve a mentális betegségeket is), amelyek egyidejű terápiát igényelnek, súlyos eltérések a laboratóriumi leletekben, családi vagy társadalmi tényezők, és egyéb körülmények, amelyek esetleg befolyásolhatják a biztonságot vagy a vizsgálati adatgyűjtést. a betegé