Un estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de serplulimab (HLX10) combinado con bevacizumab (HLX04) y quimioterapia (XELOX) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes son elegibles para el estudio si cumplen con todos los siguientes criterios:

  1. Hombre o mujer de 18 a 75 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
  2. Adenocarcinoma colorrectal metastásico/recurrente irresecable confirmado histopatológicamente
  3. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas
  4. No haber recibido ningún tratamiento farmacológico antineoplásico sistémico previo para el adenocarcinoma colorrectal metastásico/recurrente
  5. Tiempo desde el último tratamiento hasta la recurrencia o progresión ≥ 12 meses para pacientes que han recibido previamente terapia neoadyuvante/adyuvante
  6. Tiempo desde el final de la medicina tradicional china anterior hasta la primera dosis de los medicamentos del estudio ≥ 2 semanas
  7. Recuperación a ≤ Grado 1 de cualquier EA relacionado con el tratamiento previo según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) (excepto alopecia)
  8. Al menos una lesión medible evaluada mediante imágenes centrales según RECIST v1.1, la lesión medible no debe haber recibido tratamiento local como radioterapia (las lesiones ubicadas en el área irradiada anterior también pueden considerarse lesiones medibles aceptables si se confirma la progresión)
  9. El paciente acepta proporcionar suficiente muestra de tejido tumoral de archivo o realizar una biopsia para determinar la expresión de PD-L1 y la secuenciación del genoma de segunda generación.
  10. Puntuación ECOG PS de 0-1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio
  11. Antígeno de superficie de hepatitis B negativo (-) (HBsAg), anticuerpo central de hepatitis B negativo (-) (HBcAb) y ausencia de hepatitis activa determinada clínicamente. En caso de positivo (+) HBsAg o HBcAb, el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) debe ser < 1000 copias/mL o 200 UI/mL antes de la inscripción (si el límite inferior de detección del sitio de estudio es > 200 UI /mL, se permite inscribir a pacientes con ADN-VHB por debajo del límite inferior de detección)
  12. Anticuerpo negativo (-) contra el virus de la hepatitis C (VHC); en caso de anticuerpos VHC positivos (+), se requiere una prueba de ARN-VHC negativa para la inscripción. Se deben excluir los pacientes con coinfección por hepatitis B y C (positivos para HBsAg o HBcAb y positivos para anticuerpos contra el VHC)
  13. Función adecuada de los órganos principales según lo indicado por los siguientes criterios de laboratorio (sin tratamiento con transfusiones de sangre, albúmina, trombopoyetina humana recombinante o factor estimulante de colonias [LCR] en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio): Sistema hematológico: neutrófilos ( RAN): ≥ 1,5×10 9 /L; Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10 9 /L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L Función hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) Glutamato aminotransferasa (ALT): ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes con metástasis hepáticas Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes con metástasis hepáticas Fosfatasa alcalina (ALP): ≤ 2,5×LSN; ≤ 5,0×LSN para pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas; Albúmina ≥ 30 g/L Función renal: Creatinina (Cr) ≤ 1,5×ULN; Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min si Cr > 1,5 × LSN; (Calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) Coagulación Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × ULN Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN Análisis de orina/proteína en orina de 24 horas Proteína en orina Examen cualitativo en proteínas en orina ≤ 1+; en caso de ≥ 2+, se requerirá una prueba de proteína en orina de 24 horas, y si la proteína en orina de 24 horas es
  14. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, se requiere al menos una medida anticonceptiva médicamente aceptable (p. ej., dispositivo intrauterino, anticonceptivos o condones) y continuará durante la duración del tratamiento del estudio, y 3 meses después de la última dosis de HLX10/placebo, HLX04/Avastin ® y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia, lo que ocurra más tarde
  15. Proporcionar ICF firmado y está dispuesto a cumplir con todos los procedimientos y reglas del estudio como se especifica en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

  1. Otras neoplasias malignas activas en los 5 años anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Los pacientes con tumores localizados que han sido curados, como el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de próstata, el carcinoma in situ de cuello uterino, el carcinoma in situ de mama, etc., pueden ser inscrito en el estudio
  2. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas
  3. Radioterapia dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio con la excepción de radioterapia paliativa para trastornos óseos al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio; No se permite la radioterapia que cubra más del 30% del área de la médula ósea dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
  4. Terapia adyuvante posoperatoria previa con agentes dirigidos a EGFR o VEGF/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (incluidos bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilares de estos agentes, etc.)
  5. Tratamiento previo con cualquier coestimulación de células T o inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1/2 u otros medicamentos dirigidos a las células T
  6. Antecedentes conocidos de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o excipientes del fármaco del estudio
  7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje frecuente después de una intervención adecuada
  8. Accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia mal controlada (incluido intervalo QTc ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 ms en mujeres) dentro de los 6 meses (el intervalo QTc se calcula mediante la fórmula de Fridericia)
  9. Insuficiencia cardíaca de grado III o IV según los criterios de la New York Heart Association (NYHA), o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según la ecocardiografía
  10. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia, incluida la prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), u otros trastornos de inmunodeficiencia congénita adquirida, o antecedentes de trasplante de órganos y trasplante alogénico de médula ósea
  11. Historia de tuberculosis activa
  12. Pacientes con neumonía intersticial previa y actual, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía relacionada con medicamentos, función pulmonar severamente dañada, etc. que pueden interferir con la detección y el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos
  13. Pacientes con enfermedades autoinmunes actualmente activas o con antecedentes (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluidas, entre otras, estas enfermedades o síndromes). Se permiten los siguientes pacientes: pacientes con vitíligo o asma/alergia infantil recuperada sin necesidad de ninguna intervención en la edad adulta; pacientes con hipotiroidismo autoinmune tratado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo; pacientes con diabetes mellitus tipo I con una dosis estable de insulina
  14. Tratamiento con vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  15. Pacientes que requieren tratamiento sistémico continuo (durante > 7 días) con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalentes) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el período del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos o reemplazo suprarrenal en dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa
  16. Se produjo una infección grave (CTCAE>Grado 2) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio, como neumonía grave, bacteriemia y complicaciones de la infección que requirieron hospitalización; inflamación pulmonar activa acompañada de síntomas o signos clínicos relevantes según la radiografía de tórax al inicio del estudio; síntomas y signos de infección que requieren terapia con antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio, excepto el uso profiláctico de antibióticos
  17. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Una cirugía mayor se define como una cirugía que toma al menos 3 semanas de recuperación postoperatoria antes de recibir tratamiento en este estudio.
  18. Haber recibido previamente un implante de stent intestinal y el stent intestinal no ha sido explantado hasta la selección
  19. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) después de más de 2 años de terapia antihipertensiva
  20. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  21. Imágenes de CT/MRI que muestran el tumor rodeando o invadiendo una luz vascular grande (p. ej., arteria pulmonar o vena cava superior)
  22. Sangrado fuera del tracto gastrointestinal (incluyendo hemoptisis, sangrado vaginal anormal, etc.) en la selección, o sangrado de Grado 2 fuera del tracto gastrointestinal dentro de los 3 meses, o sangrado de Grado 3 o mayor fuera del tracto gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF
  23. Actualmente recibe o ha recibido aspirina (> 325 mg/día) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio
  24. Actualmente recibe o ha recibido la dosis completa de anticoagulantes o agentes trombolíticos por vía oral o por inyección con fines terapéuticos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. La terapia de anticoagulación profiláctica está permitida para los sistemas de infusión intravenosa abierta siempre que el índice internacional normalizado (INR) < 1,5 × ULN) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTPA) estén dentro del rango normal a partir de entonces dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina a 40 mg/día) está permitido
  25. Tratamiento a largo plazo con la administración diaria de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite el uso ocasional de AINE para aliviar síntomas médicos como dolor de cabeza o fiebre.
  26. Evidencia que demuestre la presencia de meteorismo que no pueda ser explicado por punción o cirugía reciente
  27. Presencia de heridas graves, sin cicatrizar o divididas y úlceras activas o fracturas no tratadas

  28. Presencia de cualquiera de las siguientes condiciones médicas dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio:

      1. Hemorragia gastrointestinal (melena macroscópica, heces sanguinolentas, etc., excepto hemorragia hemorroidal)
      2. Fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, ascitis masiva identificada por el investigador (definida como pacientes que requieren drenaje o tratamiento dentro de las 2 semanas) o metástasis peritoneales significativas
      3. Obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos previos de obstrucción gastrointestinal, incluida la obstrucción incompleta asociada con una enfermedad preexistente o que requiere hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Los pacientes con obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signos o síntomas de obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden ser elegibles para participar en el estudio si reciben tratamiento definitivo (quirúrgico) para resolver los síntomas.
      4. Inflamación intraabdominal, que incluye, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis
      5. Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o asociado con trombosis arterial periférica reciente)
  29. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicotrópicas o consumo de drogas
  30. Participar en otro estudio clínico o haber completado el tratamiento de otro estudio clínico dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio planificado en este estudio
  31. Mujeres embarazadas o lactantes
  32. Cualquier otro factor que pueda dar lugar a la interrupción del estudio evaluado por el investigador, como otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieran un tratamiento concomitante, anomalías graves en los resultados de laboratorio, factores familiares o sociales y otras condiciones que puedan afectar la seguridad o la recopilación de datos del estudio. del paciente