Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности серплюлимаба (HLX10) в сочетании с бевацизумабом (HLX04) и химиотерапией (XELOX) у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР)

Критерии включения:

• Пациенты имеют право на участие в исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям:

  1. Мужчина или женщина в возрасте 18-75 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
  2. Гистопатологически подтвержденная нерезектабельная метастатическая/рецидивирующая колоректальная аденокарцинома
  3. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель
  4. Не получали предшествующую системную противоопухолевую лекарственную терапию по поводу метастатической/рецидивирующей колоректальной аденокарциномы.
  5. Время от последнего лечения до рецидива или прогрессирования ≥ 12 месяцев у пациентов, ранее получавших неоадъювантную/адъювантную терапию.
  6. Время от окончания предыдущей традиционной китайской медицины до первой дозы исследуемых препаратов ≥ 2 недель
  7. Восстановление до степени ≤ 1 любого НЯ, связанного с предыдущим лечением, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) (за исключением алопеции)
  8. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, оцененное с помощью центральной визуализации в соответствии с RECIST v1.1, поддающееся измерению поражение не должно подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражения, расположенные в ранее облученной области, также могут рассматриваться как приемлемые поддающиеся измерению поражения, если прогрессирование подтверждено)
  9. Пациент соглашается предоставить достаточное количество архивных образцов опухолевой ткани или выполнить биопсию для определения экспрессии PD-L1 и секвенирования генома второго поколения.
  10. Оценка ECOG PS 0-1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов
  11. Отрицательный (-) поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), отрицательный (-) кор-антитело гепатита В (HBcAb) и отсутствие активного гепатита по клиническим признакам. В случае положительного (+) HBsAg или HBcAb, уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В (HBV-DNA) должен быть < 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл перед включением в исследование (если нижний предел обнаружения в месте исследования > 200 МЕ). /мл, к включению допускается пациент с ДНК ВГВ ниже нижнего предела обнаружения)
  12. Отрицательные (-) антитела к вирусу гепатита С (HCV); в случае положительного (+) антитела к ВГС для регистрации требуется отрицательный тест на РНК ВГС. Пациенты с коинфекцией гепатитами В и С должны быть исключены (положительные на HBsAg или HBcAb и положительные на антитела к ВГС).
  13. Адекватная функция основных органов, на что указывают следующие лабораторные критерии (отсутствие лечения переливанием крови, альбумином, рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующим фактором [CSF] в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов): Гематологическая система: нейтрофилы ( АНК): ≥ 1,5×10 9 /л; Тромбоциты (PLT) ≥ 100×10 9 /л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л Функция печени: Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5×верхний предел нормы (ВГН) Глутаматаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 2,5×ВГН; ≤ 5,0×ВГН для пациентов с метастазами в печень Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН; ≤ 5,0×ВГН для пациентов с метастазами в печень Щелочная фосфатаза (ЩФ): ≤ 2,5×ВГН; ≤ 5,0×ВГН для пациентов с метастазами в печень и/или кости; Альбумин ≥ 30 г/л Функция почек: креатинин (Cr) ≤ 1,5 × ВГН; Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, если Cr > 1,5 × ВГН; (Рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) Коагуляция Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5×ВГН Анализ мочи/суточный белок мочи Белок мочи Качественное исследование по белку мочи ≤ 1+; в случае ≥ 2+ потребуется 24-часовой анализ белка мочи, а если 24-часовой анализ белка мочи
  14. У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста требуется по крайней мере одно приемлемое с медицинской точки зрения средство контрацепции (например, внутриматочная спираль, противозачаточные средства или презерватив), которое будет продолжаться в течение всего периода исследуемого лечения и в течение как минимум Через 3 месяца после последней дозы HLX10/плацебо, HLX04/Авастин® и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы химиотерапии, в зависимости от того, что наступит позже
  15. Предоставить подписанную МКФ и готов соблюдать все процедуры и правила исследования, указанные в протоколе.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

  1. Другие активные злокачественные новообразования в течение 5 лет до первой дозы исследуемых препаратов. Пациенты с вылеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак простаты in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ и т. зачислен на исследование
  2. Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы
  3. Лучевая терапия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии при заболеваниях костей не менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения; лучевая терапия, охватывающая более 30% площади костного мозга в течение 28 дней до первой дозы, не допускается
  4. Предварительная послеоперационная адъювантная терапия таргетными препаратами, нацеленными на EGFR или VEGF/рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (включая бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб или биоаналоги этих препаратов и т. д.)
  5. Предварительное лечение любой костимуляцией Т-клеток или ингибиторами иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1/2 или другие препараты, нацеленные на Т-клетки.
  6. Известный анамнез тяжелой аллергии на любое моноклональное антитело или вспомогательные вещества исследуемого препарата.
  7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования после соответствующего вмешательства
  8. Инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, плохо контролируемая аритмия (включая интервал QTc ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин) в течение 6 мес (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции)
  9. Сердечная недостаточность III или IV степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии
  10. Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), или другие приобретенные, врожденные иммунодефициты, или история трансплантации органов и аллогенной трансплантации костного мозга
  11. История активного туберкулеза
  12. Пациенты с перенесенной и текущей интерстициальной пневмонией, пневмокониозом, лучевым пневмонитом, пневмонией, связанной с приемом лекарственных препаратов, тяжелыми нарушениями функции легких и т. д., которые могут препятствовать выявлению и лечению подозрения на легочную токсичность, связанную с приемом лекарственных средств.
  13. Пациенты с активными в настоящее время или в анамнезе аутоиммунными заболеваниями (например, интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, включая, помимо прочего, эти заболевания или синдромы). Допускаются следующие пациенты: пациенты с витилиго или переболевшие детской астмой/аллергией без необходимости какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы; пациенты с сахарным диабетом I типа со стабильной дозой инсулина
  14. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  15. Пациенты, которым требуется непрерывное (в течение > 7 дней) системное лечение кортикостероидами (> 10 мг/сут преднизолона или эквивалентов) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода исследования. Ингаляционные или местные стероиды или замена надпочечников в дозах ≤ 10 мг/день, преднизон или эквивалентная доза разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  16. Тяжелая инфекция (CTCAE>Grade 2) возникла в течение 4 недель до первой дозы исследуемых препаратов, например, тяжелая пневмония, бактериемия и инфекционные осложнения, требующие госпитализации; активное воспаление легких, сопровождающееся соответствующими клиническими симптомами или признаками, основанными на рентгенографии грудной клетки в начале исследования; симптомы и признаки инфекции, требующие пероральной или внутривенной антибактериальной терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемых препаратов, за исключением профилактического применения антибиотиков
  17. Серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Обширная операция определяется как операция, которая занимает не менее 3 недель послеоперационного восстановления до начала лечения в этом исследовании.
  18. Им ранее имплантировали кишечный стент, и кишечный стент не был эксплантирован до скрининга
  19. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) после более 2 лет антигипертензивной терапии
  20. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
  21. Изображения КТ/МРТ, показывающие, что опухоль окружает или проникает в большой просвет сосуда (например, легочную артерию или верхнюю полую вену)
  22. Кровотечение вне желудочно-кишечного тракта (включая кровохарканье, аномальное вагинальное кровотечение и т. д.) при скрининге, или кровотечение 2-й степени вне желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев, или кровотечение 3-й степени или выше вне желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до подписания МКФ
  23. В настоящее время принимаете или получали аспирин (> 325 мг/день) или дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель и цилостазол в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов
  24. В настоящее время получают или получали полную дозу антикоагулянтов или тромболитиков перорально или инъекционно в терапевтических целях в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Профилактическая антикоагулянтная терапия разрешена для открытых внутривенных инфузионных систем, если международное нормализованное отношение (МНО) <1,5×ВГН) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находятся в пределах нормы после этого в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (т.е. эноксапарин в дозе 40 мг/сут) разрешен
  25. Длительное лечение с ежедневным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Время от времени допускается использование НПВП для облегчения медицинских симптомов, таких как головная боль или лихорадка.
  26. Доказательства, свидетельствующие о наличии метеоризма, который нельзя объяснить пункцией или недавней операцией.
  27. Наличие тяжелых незаживших или расколотых ран и активных язв или невылеченных переломов

  28. Наличие любого из следующих заболеваний в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов:

      1. Желудочно-кишечные кровотечения (макроскопическая мелена, кровянистый стул и др., кроме геморроидальных кровотечений)
      2. Абдоминальный или трахеопищеводный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутриабдоминальный абсцесс, массивный асцит, выявленный исследователем (определяемый как пациенты, которым требуется дренирование или лечение в течение 2 недель), или значительные перитонеальные метастазы
      3. Кишечная непроходимость и/или предшествующие клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая неполную непроходимость, связанную с ранее существовавшим заболеванием или требующую рутинной парентеральной гидратации, парентерального питания или кормления через зонд. Пациенты с неполной обструкцией/синдромом обструкции/признаками или симптомами кишечной непроходимости на момент постановки первоначального диагноза могут иметь право на участие в исследовании, если они получают окончательное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.
      4. Интраабдоминальное воспаление, включая пептическую язву, дивертикулит или колит, но не ограничиваясь ими.
      5. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или связанная с недавним тромбозом периферических артерий)
  29. Известная история злоупотребления психотропными веществами или употребления наркотиков
  30. Участие в другом клиническом исследовании или завершение лечения в другом клиническом исследовании в течение 14 дней до запланированного лечения в этом исследовании
  31. Беременные или кормящие женщины
  32. Любые другие факторы, которые могут привести к прекращению исследования, оцененные исследователем, такие как другие тяжелые заболевания (включая психические заболевания), требующие сопутствующей терапии, серьезные отклонения в лабораторных данных, семейные или социальные факторы и другие состояния, которые могут повлиять на безопасность или сбор данных исследования. пациента