Vyhodnoťte účinky poškození ledvin na farmakokinetiku a farmakodynamiku

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, nekuřák, ≥ 18 a ≤ 80 let, s BMI > 18,0 a < 40,0 kg/m2 a tělesnou hmotností ≥ 50,0 kg u mužů a ≥ 45,0 kg u žen.
2. Ženské subjekty (kromě žen po menopauze) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po návštěvě na konci studie.

3. Ženské subjekty, které nemohou nést děti, musí být:

   1. Postmenopauzální resp
   2. Chirurgicky sterilní.
4. Muži, kteří nejsou vazektomizováni alespoň 3 měsíce před podáním dávky a kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být ochotni používat jednu z následujících přijatelných antikoncepčních metod od dávkování dávky a po dobu 90 dnů po podání dávky.

5. Schopný porozumět postupům studie a poskytnout podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii.

   Kritéria pro zařazení pro subjekty s normální RF (kontrolní skupina):

6. Mějte RF ≥ 90 ml/min (s použitím rovnice MDRD4).

7. Zdravý podle definice:

   1. Absence klinicky významného onemocnění a chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním studovaného léku.
   2. Absence klinicky významné anamnézy neurologických, endokrinních, kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních, respiračních, hematologických, imunologických, psychiatrických, gastrointestinálních, ledvinových, jaterních a metabolických onemocnění.

8. V maximální možné míře přizpůsobeno subjektům s RI (střední nebo těžké) podle pohlaví, věku (± 10 let) a BMI (± 15 %).

   Kritéria pro zařazení pacientů s RI:

9. Mít diagnózu RI, která byla stabilní, bez významné změny celkového stavu onemocnění v posledních 3 měsících před screeningem, jak bylo stanoveno PI.

10. Mějte RF vyjádřenou v ml/min (pomocí rovnice MDRD4) v rozsahu při screeningu:

    1. 30 až 59 ml/min (střední RI, skupina 1);
    2. < 30 ml/min (závažná RI, skupina 3) nevyžadující dialýzu.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní těhotenský test při screeningu nebo ve výchozím stavu (den -1), kojící žena nebo plánované těhotenství během studie.
2. Pozitivní test kotininu v moči, dechový test na alkohol nebo test na drogy, pokud pacient pouze u pacientů s RI nepoužívá některý z těchto léků na předpis, který je schválen PI.
3. Pozitivní výsledky sérologických testů na HBsAg, HCV protilátky nebo HIV antigen a protilátky při screeningu nebo aktivní infekce.
4. Anamnéza významných alergických reakcí (např. anafylaktická reakce, přecitlivělost, angioedém) na jakýkoli lék, mannitol nebo jakoukoli pomocnou látku ve formulaci MT1002 pro injekci.
5. Jakékoli akutní onemocnění do 14 dnů před screeningovou návštěvou.
6. Klinicky významná anamnéza vrozených nebo získaných poruch krvácivosti, trombocytopenie nebo funkčních defektů krevních destiček, gastrointestinální onemocnění s nebo bez aktivní ulcerace, aktivní rakovina, vaskulární retinopatie, bronchiektázie, plicní kavitace nebo plicní krvácení.
7. Anamnéza velkého krvácení, traumatu, chirurgického zákroku jakéhokoli typu nebo vaginálního porodu během 6 měsíců před screeningem.
8. Osobní nebo rodinná anamnéza poruchy nebo abnormality srážení nebo koagulace, trombovaskulární onemocnění nebo jakákoli hematologická porucha zahrnující krevní destičky nebo abnormality srážení nebo jakýkoli stav vyžadující léčbu transfuzemi, antikoagulancii nebo inhibitory krevních destiček.
9. Anamnéza peptického vředu, gastrointestinálního krvácení (včetně hematemézy, meleny, krvácení z konečníku) nebo krvácení z hemoroidů během 6 měsíců před screeningem.
10. Snadná tvorba modřin v anamnéze, nadměrné krvácení z úrazu nebo po operaci nebo zubním zákroku, drobné krvácivé epizody, jako je epistaxe, rektální nebo hemoroidní krvácení (skvrny krve na toaletním papíru), krev v moči nebo stolici nebo anamnéza černé stolice nebo dásně krvácení do 3 měsíců před screeningem.
11. Ženy s anamnézou dysfunkčního děložního krvácení, včetně anamnézy menoragie (silné nebo dlouhé menstruační krvácení), metroragie nebo polymenorey.
12. PT nebo aPTT > horní hranice normálu při screeningu nebo 1. dni.

13. Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky. Darování nebo ztráta krve (s výjimkou objemu odebraného při screeningu nebo menstruaci) 50 ml až 499 ml krve během 30 dnů nebo více než 499 ml během 56 dnů před podáním dávky.

    Kritéria vyloučení pro subjekty s normální RF (kontrolní skupina):

14. Klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů (např. alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (AP), aspartátaminotransferáza (AST), gama-glutamyltransferáza (GGT) nebo bilirubin) podle posouzení zkoušejícího nebo pověřeného pracovníka při screeningu.
15. Klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie nebo hypomagnezémie), městnavé srdeční selhání nebo jiné aktuálně předepisované léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu.
16. Podání jakéhokoli krevního produktu nebo antikoagulantu během 1 měsíce před screeningem.

17. Klinicky významné abnormality EKG (které mohly ohrozit bezpečnost subjektu pro účast v této studii nebo screeningové 12svodové EKG, které prokázalo některou z následujících možností: HR > 100 tepů za minutu (bpm), QRS > 120 ms, QTcF ≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen nebo PR > 220 ms, nebo abnormality vitálních funkcí (systolický TK nižší než 90 nebo vyšší než 140 mmHg, diastolický TK nižší než 50 nebo vyšší než 90 mmHg, HR nižší než 50 nebo vyšší než 100 tepů/min, nebo RR menší než 10 nebo více než 22 bpm) při screeningu.

    Vylučovací kritéria pro pacienty s poruchou RI (střední a těžké postižení):

18. Nestabilní zdravotní stav nebo akutní exacerbace onemocnění ledvin během 14 dnů od podání studovaného léku.
19. Fluktuující nebo rychle se zhoršující RF, jak je indikováno nedávnou anamnézou, nebo zhoršení klinických a/nebo laboratorních příznaků RI podle posouzení PI.
20. Anamnéza, příznaky nebo známky těžkého poškození jater.
21. Subjekt, který má onemocnění ledvin sekundární k malignitě.
22. Subjekty s akutním selháním ledvin.
23. Subjekty vyžadující dialýzu.
24. Důkaz významně narušené orgánové dysfunkce nebo jakékoli klinicky významné odchylky od normálu při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, elektrokardiogramu (EKG) nebo klinických laboratorních stanoveních nad rámec toho, co odpovídá cílové populaci.
25. Subjekt je vyloučen na základě uvážení PI po konzultaci s lékařským monitorem, pokud jsou některé z následujících laboratorních parametrů při screeningu a/nebo výchozí hodnotě (den -1) vyšší než následující: celkový bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, ALT a AST > 2 × ULN a ALP > 3 × ULN) při screeningu nebo v den -1; hemoglobin < 8,5 g/dl.
26. Klinicky významné abnormality EKG nebo abnormality vitálních funkcí (systolický TK nižší než 90 nebo vyšší než 160 mmHg, diastolický TK nižší než 50 nebo vyšší než 110 mmHg nebo HR nižší než 45 nebo vyšší než 100 bpm) při screeningu. Jakékoli hodnoty TK a HR lze podle uvážení zkoušejícího opakovat.