Valutare gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, non fumatore, di età ≥ 18 e ≤ 80 anni, con BMI > 18,0 e < 40,0 kg/m2 e peso corporeo ≥ 50,0 kg per i maschi e ≥ 45,0 kg per le femmine.
2. I soggetti di sesso femminile (ad eccezione delle donne in post-menopausa) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e per 90 giorni dopo la visita di fine studio.

3. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono essere:

   1. Post-menopausa o
   2. Chirurgicamente sterile.
4. I soggetti di sesso maschile che non sono stati vasectomizzati per almeno 3 mesi prima della somministrazione e che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili dalla dose di somministrazione e per 90 giorni dopo la somministrazione.

5. In grado di comprendere le procedure dello studio e fornire il consenso informato firmato per partecipare allo studio.

   Criteri di inclusione per soggetti con RF normale (gruppo di controllo):

6. Avere un RF ≥ 90 ml/min (utilizzando l'equazione MDRD4).

7. Sano come definito da:

   1. L'assenza di malattia clinicamente significativa e intervento chirurgico entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
   2. L'assenza di una storia clinicamente significativa di malattie neurologiche, endocrine, cardiovascolari, cerebrovascolari, respiratorie, ematologiche, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali, renali, epatiche e metaboliche.

8. Abbinato a soggetti con IR (moderato o grave) in base a sesso, età (± 10 anni) e BMI (± 15%) nella misura del possibile.

   Criteri di inclusione per i pazienti con RI:

9. Avere una diagnosi di RI che è stata stabile, senza cambiamenti significativi nello stato generale della malattia negli ultimi 3 mesi prima dello screening come determinato dal PI.

10. Avere un RF espresso in mL/min (utilizzando l'equazione MDRD4) all'interno dell'intervallo di screening:

    1. da 30 a 59 ml/min (IR moderato, gruppo 1);
    2. < 30 ml/min (IR grave, Gruppo 3) che non richiede dialisi.

Criteri di esclusione:

1. Test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno -1), soggetto di sesso femminile in allattamento o che ha pianificato una gravidanza durante lo studio.
2. Test positivo per la cotinina nelle urine, test dell'alito alcolico o test antidroga, a meno che solo per i pazienti RI, il soggetto utilizzi uno qualsiasi di questi farmaci come prescrizioni approvate dal PI.
3. Risultati positivi ai test sierologici per HBsAg, anticorpo HCV o antigene e anticorpo HIV allo screening o infezioni attive.
4. Storia di reazioni allergiche significative (ad es. reazione anafilattica, ipersensibilità, angioedema) a qualsiasi farmaco, al mannitolo o a qualsiasi eccipiente nella formulazione di MT1002 per iniezione.
5. Qualsiasi malattia acuta entro 14 giorni prima della visita di screening.
6. Storia clinicamente significativa di disturbi emorragici congeniti o acquisiti, trombocitopenia o difetti funzionali delle piastrine, malattia gastrointestinale con o senza ulcerazione attiva, cancro attivo, retinopatia vascolare, bronchiectasie, cavitazione polmonare o sanguinamento polmonare.
7. Storia di sanguinamento maggiore, trauma, procedura chirurgica di qualsiasi tipo o parto vaginale entro 6 mesi prima dello screening.
8. Storia personale o familiare di disturbi o anomalie della coagulazione o della coagulazione, malattie trombovascolari o qualsiasi disturbo ematologico che coinvolge le piastrine o anomalie della coagulazione o qualsiasi condizione che richieda trattamento con trasfusioni, anticoagulanti o inibitori piastrinici.
9. Storia di ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale (inclusi ematemesi, melena, sanguinamento rettale) o sanguinamento da emorroidi entro 6 mesi prima dello screening.
10. Storia di lividi facili, sanguinamento eccessivo da un infortunio o dopo un intervento chirurgico o un lavoro dentale, episodi di sanguinamento minore come epistassi, sanguinamento rettale o emorroidario (macchie di sangue sulla carta igienica), sangue nelle urine o nelle feci o storia di feci nere o gengivale sanguinamento entro 3 mesi prima dello screening.
11. Donne con una storia di sanguinamento uterino disfunzionale, inclusa una storia di menorragia (sanguinamento mestruale abbondante o lungo), metrorragia o polimenorrea.
12. PT o aPTT > limite superiore del normale allo screening o al giorno -1.

13. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione. Donazione o perdita di sangue (escluso il volume prelevato durante lo screening o le mestruazioni) da 50 ml a 499 ml di sangue entro 30 giorni o più di 499 ml entro 56 giorni prima della somministrazione.

    Criteri di esclusione per soggetti con RF normale (gruppo di controllo):

14. Risultati dei test di laboratorio anomali clinicamente significativi (ad es. alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (AP), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) o bilirubina) a giudizio dello sperimentatore o designato allo Screening.
15. Anomalie elettrolitiche clinicamente significative (ad es. ipokaliemia o ipomagnesiemia), insufficienza cardiaca congestizia o altri medicinali attualmente prescritti che portano al prolungamento dell'intervallo QT.
16. Somministrazione di qualsiasi emoderivato o anticoagulante entro 1 mese prima dello screening.

17. Anomalie dell'ECG clinicamente significative (che potrebbero aver messo a repentaglio la sicurezza del soggetto a partecipare a questo studio o uno screening ECG a 12 derivazioni che ha dimostrato uno dei seguenti: FC > 100 battiti al minuto (bpm), QRS > 120 msec, QTcF ≥450 ms nei maschi o ≥470 ms nelle femmine, o PR > 220 msec, o anomalie dei segni vitali (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 140 mmHg, pressione diastolica inferiore a 50 o superiore a 90 mmHg, frequenza cardiaca inferiore a 50 o superiore a 100 bpm, o RR inferiore a 10 o superiore a 22 bpm) allo screening.

    Criteri di esclusione per i pazienti con IR compromessa (danno moderato e grave):

18. - Condizioni mediche instabili o esacerbazione acuta della malattia renale entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
19. RF fluttuante o in rapido deterioramento come indicato dalla storia recente o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di RI secondo il giudizio del PI.
20. Anamnesi, sintomi o segni di grave compromissione epatica.
21. Soggetto con malattia renale secondaria a tumore maligno.
22. Soggetti con insufficienza renale acuta.
23. Soggetti che necessitano di dialisi.
24. Evidenza di disfunzione d'organo significativamente compromessa o qualsiasi deviazione clinicamente significativa dal normale nell'esame obiettivo, nei segni vitali, nell'elettrocardiogramma (ECG) o nelle determinazioni cliniche di laboratorio oltre a quanto è coerente con la popolazione target.
25. Il soggetto è escluso a discrezione del PI con consultazione con il monitor medico se uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio allo screening e/o al basale (giorno -1) è superiore ai seguenti: bilirubina totale (TBL) > 1,5 × ULN, ALT e AST > 2 × ULN e ALP > 3 × ULN) allo screening o al giorno -1; emoglobina < 8,5 g/dL.
26. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o anomalie dei segni vitali (pressione sistolica inferiore a 90 o superiore a 160 mmHg, pressione diastolica inferiore a 50 o superiore a 110 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 45 o superiore a 100 bpm) allo screening. Eventuali valori di PA e FC possono essere ripetuti a discrezione dell'investigatore.