Kombinace GNS561 a trametinibu u pacientů s pokročilou mutací KRAS cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená CCA s dokumentovanou mutací KRAS.
2. Pacienti starší nebo rovnající se 18 letům.
3. Pacienti musí mít progresi onemocnění, která není přístupná potenciálně kurativní léčbě.
4. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu řadu chemoterapie.
5. Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Stav výkonnosti (ECOG) 0-1.
7. Adekvátní základní funkce orgánu definovaná následovně: absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl, počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/μl, hemoglobin ≥ 9 g/dl, aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza menší nebo roven 5× horní hranici normálu, odhadované rychlost glomerulární filtrace ≥60 ml/min, QT interval korigovaný Fridericiovým (QTcF) intervalem ≤470 msec.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie a do 6 měsíců po ukončení léčby. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s antikoncepčními postupy podle protokolu studie.
9. Pacienti musí být schopni porozumět požadavkům protokolu studie a být ochotni je dodržovat.
10. Pacienti se účastní dobrovolně a podepisují formulář(y) informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem MEK nebo inhibitorem autofagie.

2. Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   1. Kardiovaskulární poruchy: městnavé srdeční selhání New York Heart Association ≥ třída 2 nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, arytmie nebo abnormality srdečního vedení, koronární onemocnění v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris), anamnéza angioplastiky nebo stentování v rámci 6 měsíců před zápisem.
   2. Pacienti, kteří mají stav sítnice (trhlina sítnice, exsudát, krvácení) nebo mají v anamnéze okluzi retinální žíly nebo centrální serózní retinopatii nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice.
   3. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
   4. Pacienti, kteří mají klinicky významný pleurální výpotek nebo ascites.
   5. Pacienti, kteří mají neurologický stav (např. třes, ataxii, hypotenzi, zmatenost), anamnézu záchvatů nebo aktivní metastázy centrálního nervového systému.
   6. Poškození gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění (např. průjem, aktivní vředová choroba, gastrointestinální perforace/hemoragie v anamnéze, malabsorpce nebo jiné stavy, které podle úsudku hlavního výzkumníka (PI) mohou zhoršit absorpci studovaných léčiv).
   7. Pacienti, kteří užívají protinádorové léky pro souběžnou rakovinu nebo jinou malignitu v anamnéze, s výjimkou pacientů, kteří jsou bez onemocnění alespoň 3 roky.
   8. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacientů v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd.).
3. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně alkoholismu, cirhózy, ztučnění jater nebo dědičné onemocnění jater, stejně jako aktivní virové onemocnění včetně HBV a HCV.
4. Pacienti se známou alergickou reakcí na deriváty chinolinu (např. chinin, chlorochin, meflochin) a/nebo přecitlivělostí na studované léky.
5. Pacientky, které jsou v době zařazení do studie těhotné nebo kojící.