Combinação de GNS561 e Trametinibe em Pacientes com Colangiocarcinoma de Mutação KRAS Avançado

Critério de inclusão:

1. CCA confirmado histologicamente com uma mutação KRAS documentada.
2. Pacientes maiores ou iguais a 18 anos de idade.
3. Os pacientes devem ter progressão da doença que não seja passível de tratamento potencialmente curativo.
4. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia.
5. Os pacientes devem ter pelo menos uma doença mensurável pelo RECIST v1.1.
6. Estado de desempenho (ECOG) 0-1.
7. Função basal adequada do órgão definida da seguinte forma: contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/μL, contagem de plaquetas ≥100.000 células/μL, hemoglobina ≥9 g/dL, aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase menor ou igual a 5 × limite superior do normal, estimado taxa de filtração glomerular ≥60 mL/min, intervalo QT corrigido pelo intervalo de Fridericia (QTcF) ≤470 mseg.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem apresentar um teste de gravidez sérico negativo e concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e até 6 meses após o término do tratamento. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar com os procedimentos de contracepção do protocolo do estudo.
9. Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
10. Os pacientes participam voluntariamente e assinam o(s) formulário(s) de consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de MEK ou inibidor de autofagia.

2. Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   1. Distúrbios cardiovasculares: insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association ≥ classe 2 ou fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) <50%, arritmias ou anormalidades de condução cardíaca, história de doença coronariana (incluindo infarto do miocárdio, angina instável), história de angioplastia ou colocação de stent dentro 6 meses antes da matrícula.
   2. Pacientes com condição retiniana (rasgo retiniano, exsudato, hemorragia) ou história de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central ou descolamento do epitélio pigmentar da retina.
   3. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
   4. Pacientes com derrame pleural clinicamente significativo ou ascite.
   5. Pacientes com condições neurológicas (por exemplo, tremor, ataxia, hipotensão, confusão), história de convulsões ou metástases ativas do sistema nervoso central.
   6. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, diarreia, doença ulcerosa ativa, história de perfuração/hemorragia gastrointestinal, má absorção ou outras condições que, sob o julgamento do investigador principal (PI), podem prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo).
   7. Pacientes que estão tomando medicamentos antineoplásicos para câncer concomitante ou história de outra malignidade, com exceção dos pacientes que estão livres de doença há pelo menos 3 anos.
   8. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação dos pacientes no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc.).
3. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo alcoolismo, cirrose, fígado gorduroso ou doença hepática hereditária, bem como doença viral ativa, incluindo HBV e HCV.
4. Pacientes com reação alérgica conhecida aos derivados da quinolina (por exemplo, quinina, cloroquina, mefloquina) e/ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo.
5. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando no momento da inscrição.