Cadonilimab v kombinaci s fruquintinibem a SBRT jako léčba třetí a zadní linie u pacientů s oligometastatickým CRC

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Věk ≥ 18 let, ≤ 75 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý primární kolorektální karcinom stadia IV
• Metastázy jednoho nebo více orgánů (oligometastázy) a metastázy jsou podle hodnocení výzkumníků vhodné pro SBRT;
• Alespoň dvě nebo více standardních systémových terapií před léčbou (na bázi Fu, oxaliplatiny, irinotekanu, bevacizumabu a cetuximabu) cytotoxickou chemoterapií, selháním léčby nebo netolerovatelnou toxicitou
• ECOG 0-1
• Pacienti musí mít měřitelné léze
• Očekávané celkové přežití ≥12 týdnů
• AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin <ULN
• Protrombinový čas (PT), mezinárodní standardní poměr (INR) ≤1,5 ​​× ULN
• Pacienti mohou podstoupit radioterapii, ale doba od vstupu do skupiny musí být delší než 4 týdny a aktuálně vybrané radioterapeutické léze a hodnotitelné léze musí být léze, které radioterapii nepodstoupily.
• Fertilní pacienti mužského nebo ženského pohlaví dobrovolně používali účinnou metodu antikoncepce během období studie a do 6 měsíců od poslední medikace ve studii

Kritéria vyloučení:

• Pacienti podstoupili imunoterapii anti-PD-1 / PD-L1 nebo anti-CTLA-4 nebo jiná imunoexperimentální léčiva
• Pacienti se závažnými autoimunitními onemocněními: aktivní zánětlivé onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy), revmatoidní artritida, sklerodermie, systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida (jako je Wegenerův granulom) atd.
• Symptomatické intersticiální onemocnění plic nebo aktivní infekce/neinfekční pneumonie
• Rizikové faktory střevní perforace: aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce, rakovina břicha nebo jiné známé rizikové faktory střevní perforace
• Pokud pacienti podstoupili operaci, měli by počkat, až se rána úplně zahojí, než budou zvažována zařazení do studie
• Anamnéza jiných maligních nádorů (s výjimkou vyléčených lokalizovaných nádorů, jako je kožní bazocelulární karcinom, kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ a karcinom prsu in situ）
• Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili
• Střední nebo těžký ascites s klinickými příznaky vyžadoval terapeutickou punkci, drenáž nebo Child-Pugh skóre >2 (kromě těch, kteří na zobrazení vykazují pouze malé množství ascitu bez klinických příznaků); Nekontrolovaný nebo střední nebo vyšší pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek
• Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo definitivní tendence ke gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před zahájením léčby
• Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces vzniklé během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Známé dědičné nebo získané krvácení (např. koagulační dysfunkce) nebo trombotické tendence, např. u hemofiliků; V současné době nebo nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní terapie) užíval plnou dávku perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (umožňující profylaktické použití nízkých dávek aspirinu, nízkomolekulárního heparinu)
• Aspirin (> 325 mg/den (maximální protidestičková dávka) nebo dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel (≥ 75 mg) a cilostazol se v současnosti používají nebo byly používány nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Příhody trombózy nebo embolie, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt) a plicní embolie, se objevily během 6 měsíců před začátkem studie
• Pacient s aktivní infekcí, srdečním selháním, srdečním záchvatem, nestabilní anginou pectoris nebo nestabilní arytmií během posledních 6 měsíců
• Fyzikální vyšetření nebo nálezy klinického hodnocení, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit výsledky nebo vystavit pacienta zvýšenému riziku komplikací léčby nebo jiných nekontrolovatelných onemocnění
• Vědci se domnívají, že pacient má lézi a potřebuje nouzovou paliativní radioterapii/nouzovou operaci (komprese míchy, mozková kýla, patologická zlomenina)
• Kojící nebo těhotné ženy
• Imunodeficience v anamnéze, včetně HIV pozitivní, jiná získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo transplantace orgánů
• Pacienti s duševním onemocněním, zneužíváním návykových látek nebo sociálními problémy, které ovlivňují compliance, nebudou po přezkoumání výzkumníkem zařazeni
• Známá aktivní infekce a aktivní tuberkulózní infekce nebyly do skupiny zahrnuty; Do skupiny však mohou být zařazeni pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), pokud je jejich stav po antivirové léčbě stabilní
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před zařazením
• Mají klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány
• Systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg bez ohledu na jakákoli antihypertenziva； nebo anamnézu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Závažné vaskulární onemocnění (jako je aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) se vyvinulo během 6 měsíců
• Těžké, nezhojené nebo otevřené rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny
• podstoupil velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby ve studii (s výjimkou diagnózy) nebo se očekává, že bude vyžadovat velký chirurgický zákrok během období studie
• Neschopnost spolknout tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci
• měl v anamnéze střevní obstrukci a/nebo měl klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce během 6 měsíců před zahájením studijní terapie, včetně neúplné obstrukce související s již existujícím onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo krmení sondou
• Pacienti se známkami/symptomy neúplné obstrukce/obstrukčního syndromu/ileu při počáteční diagnóze mohou být přijati do studie, pokud dostali definitivní (chirurgickou) léčbu k vyřešení příznaků
• Existují důkazy o akumulaci břišních plynů, které nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnými chirurgickými zákroky
• Metastatické onemocnění zahrnující velké dýchací cesty nebo krevní cévy nebo velký mediastinální nádor umístěný ve středu (<30 mm od hřebene)
• Pacienti s anamnézou jaterní encefalopatie
• Pro ty, kteří v současné době mají intersticiální pneumonii nebo intersticiální plicní onemocnění nebo kteří mají v anamnéze intersticiální pneumonii nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující hormonální léčbu, nebo pro jiné subjekty s plicní fibrózou, institucionalizovanou pneumonií, pneumokoniózou, pneumonií související s léky, idiopatickou pneumonií, která může interferovat s posouzením a zvládáním imunitně podmíněné plicní toxicity nebo s prokázanou aktivní pneumonií nebo závažným poškozením plicních funkcí viditelným na CT hrudníku během období screeningu je radiační pneumonie v radiačním poli povolena; Aktivní tuberkulóza
• Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s možnou recidivou; Účastníci s nesystémovými kožními chorobami, jako je vitiligo, psoriáza a alopecie, kontrolovaný diabetes 1. typu léčený inzulínem nebo astma v úplné remisi v dětství, byli jako dospělí zařazeni bez jakékoli intervence; Pacienti s astmatem, kteří vyžadují lékařskou intervenci bronchodilatátory, nejsou zahrnuti
• Použití imunosupresiv nebo systémové hormonální terapie k imunosupresi během 14 dnů před zahájením studijní terapie
• Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku, antiangiogenezi cílený lék
• Těžká infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; Terapeutická antibiotika byla podávána perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studijní terapie
• Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie. Při laboratorním vyšetření jsou závažné odchylky provázené rodinnými či sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost pacienta