ALPINE: Udržovací léčba Letrozol/Abemaciclib vs. Pembrolizumab

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený buď i) endometrioidní karcinom endometria nebo ii) endometriální karcinosarkom s endometrioidní epiteliální složkou.
• Účastníci musí mít ER-pozitivní onemocnění, definované jako ≥ 1 procento jader nádorových buněk, které jsou imunohistochemicky (IHC) imunoreaktivní. Pokud bylo provedeno více analýz, úsudek by měl vycházet z nejnovějšího bioptického nebo patologického vzorku analyzovaného v laboratoři s certifikací CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories).
• Nádor musí být divokého typu TP53, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (IHC) nebo pomocí CLIA-certifikovaného cíleného sekvenování nové generace (NGS); IHC hodnocení stavu p53 je zahrnuto v pokynech NCCN pro novotvary dělohy pro molekulární analýzu karcinomu endometria.
• Účastníci musí mít rakovinu endometria, která je způsobilá k opravě chybného párování (MMRP), jak je stanoveno imunohistochemií (IHC) nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo jakýmkoli sekvenačním testem nové generace certifikovaným CLIA.
• Žádná známá nádorová mutace ≥ 10 mutací/megabázi (Mb).
• Účastníci musí absolvovat minimálně 4 cykly a maximálně 10 cyklů kombinace karboplatiny, paclitaxelu a pembrolizumabu.
• Účastníci musí být považováni za vhodné pro pokračování v udržovací monoterapii pembrolizumabem.
• Účastníci musí mít měřitelné stadium III, měřitelné stadium IVA, stadium IVB (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) nebo recidivující (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) karcinom endometria.

• Účastníci mohou obdržet:

  • A. Předchozí adjuvantní chemoterapie (např. paklitaxel/karboplatina samostatně nebo jako složka souběžné chemoterapie a radiační terapie [s cisplatinou nebo bez cisplatiny])
  • b. Předchozí radiační terapie pro léčbu rakoviny endometria. Předchozí radiační terapie mohla zahrnovat pánevní radiační terapii, rozšířenou pánevní/paraaortální radiační terapii, intravaginální brachyterapii a/nebo paliativní radiační terapii. Veškerá radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před registrací.
  • C. Předchozí hormonální terapie pro léčbu rakoviny endometria.
• Musí být schopni zahájit léčbu studovaným lékem mezi 3 až 8 týdny (nebo 21 až 56 dny) po dokončení poslední dávky chemoterapie a pembrolizumabu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 (viz příloha A)
• Věk ≥ 18 let

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně do 2 týdnů před zahájením protokolární terapie, jak je definováno níže:

  • Systémová laboratorní hodnota

  • Hematologické

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Krevní destičky ≥100 × 109 /L
    • Hemoglobin ≥8 g/dl Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
    • ALT a AST ≤ 3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
    • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad 1,5 x institucionální ULN.
    • Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu ve formě bloku zalitého do parafínu (FFPE) nebo nebarvených sklíček. Poznámka: Potvrzení dostupnosti archivní tkáně je jediným požadavkem pro způsobilost, archivní tkáň nemusí studijní tým obdržet před zařazením.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory CDK4/6, včetně, ale bez omezení na předchozí léčbu abemaciclibem.
• Jakékoli gastrointestinální dysfunkce, které by mohly interferovat s vstřebáváním studovaných léků (např. střevní obstrukce, neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom, nevyřešená nauzea, zvracení, průjem CTCAE v 5.0 > stupeň 1).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně.
• Pacient má aktivní systémovou bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida B povrchový antigen pozitivní]. Pro zápis není vyžadován screening.
• Závažná poranění nebo chirurgický zákrok během 14 dnů před randomizací a/nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během období studie s léčbou. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je nutné vymývací období alespoň 14 dní.
• Jiné maligní onemocnění bez onemocnění ≤ 3 roky s výjimkou: kurativního léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu kůže nebo duktálního karcinomu in situ (DCIS) prsu nebo jakéhokoli jiného karcinomu, o kterém se zkoušející domnívá, že je v nízké riziko recidivy této malignity.
• Aktivní mozkové metastázy (např. stabilní po dobu < 8 týdnů, žádná předchozí adekvátní léčba radioterapií a/nebo chirurgický zákrok, symptomatické, vyžadující léčbu antikonvulzivními léky. Kortikoidní terapie je povolena, pokud je podávána ve stabilní dávce alespoň 1 měsíc před randomizací).
• Ženy, které jsou březí nebo kojící. Účinky zkoumaných látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním lékařsky schválené antikoncepční metody během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce zkoumané látky. Antikoncepční metody mohou zahrnovat intrauterinní tělísko (IUD) nebo bariérovou metodu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pro vstup do studie od žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru.
• Pacient má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažná renální poškození [např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
• Účastníci, o nichž je v době zařazení do studie známo, že vyžadují souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 nebo silnými inhibitory CYP3A4. Vzhledem k potenciálním lékovým interakcím není současné užívání těchto léků povoleno po dobu trvání léčby ve studii. Účastníci jsou způsobilí pro vstup do studie, pokud je provedena vhodná substituce před první dávkou studijní medikace.
• Účastníci s osobní anamnézou některého z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s následujícími výjimkami: jedinci, kteří byli léčeni a jsou bez onemocnění minimálně 3 roky před zařazením do studie, nebo jedinci, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu onemocnění.