ALPINE: Manutenção Letrozol/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter confirmado histologicamente i) câncer endometrial endometrioide ou ii) carcinossarcoma endometrial com componente epitelial endometrioide.
• Os participantes devem ter doença ER-positiva, definida como ≥ 1 por cento dos núcleos de células tumorais sendo imunorreativos por imunohistoquímica (IHC). Se múltiplas análises tiverem sido realizadas, o julgamento deverá ser baseado na biópsia ou amostra patológica mais recente analisada em um laboratório certificado pela CLIA (Clinical Laboratory Improvementendings).
• O tumor deve ser do tipo selvagem TP53, conforme determinado por imunohistoquímica (IHC) ou via sequenciamento de próxima geração (NGS) direcionado e certificado pela CLIA; A avaliação IHC do status do p53 está incluída nas diretrizes da NCCN de neoplasias uterinas para a análise molecular do carcinoma endometrial.
• Os participantes devem ter câncer endometrial proficiente em reparo de incompatibilidade (MMRP), conforme determinado por imunohistoquímica (IHC) ou reação em cadeia da polimerase (PCR) ou qualquer ensaio de sequenciamento de próxima geração certificado pela CLIA.
• Nenhuma carga mutacional tumoral conhecida ≥ 10 mutações/megabase (Mb).
• Os participantes devem ter completado um mínimo de 4 ciclos e um máximo de 10 ciclos de combinação de carboplatina, paclitaxel e pembrolizumabe.
• Os participantes devem ser considerados adequados para prosseguir com a monoterapia de manutenção com pembrolizumabe.
• Os participantes devem ter câncer endometrial em estágio III mensurável, estágio mensurável IVA, estágio IVB (com ou sem doença mensurável) ou recorrente (com ou sem doença mensurável).

• É permitido aos participantes ter recebido:

  • a. Quimioterapia adjuvante prévia (por exemplo, paclitaxel/carboplatina isoladamente ou como componente de quimioterapia e radioterapia concomitantes [com ou sem cisplatina])
  • b. Radioterapia prévia para tratamento de câncer endometrial. A radioterapia anterior pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo estendido, braquiterapia intravaginal e/ou radioterapia paliativa. Toda a radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do registro.
  • c. Terapia hormonal prévia para tratamento de câncer endometrial.
• Deve ser capaz de iniciar o medicamento do estudo entre 3 a 8 semanas (ou 21 a 56 dias) após a conclusão da dose final de quimioterapia e pembrolizumabe.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (ver Apêndice A)
• Idade ≥ 18 anos

• Os participantes devem ter função normal dos órgãos e da medula óssea dentro de 2 semanas antes de iniciar a terapia do protocolo, conforme definido abaixo:

  • Valor laboratorial do sistema

  • Hematologico

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Plaquetas ≥100 × 109 /L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
    • ALT e AST ≤3 × LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
    • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima de 1,5 x LSN institucional.
    • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise na forma de bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas. Nota: a confirmação da disponibilidade do tecido de arquivo é o único requisito para elegibilidade; o tecido de arquivo não precisa ser recebido pela equipe do estudo antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam tratamento anterior com inibidores de CDK4/6, incluindo, mas não limitado a, terapia anterior com abemaciclib.
• Quaisquer disfunções gastrointestinais que possam interferir na absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, obstrução intestinal, incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção, náuseas não resolvidas, vômitos, diarreia CTCAE v 5.0 > grau 1).
• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes da randomização.
• O paciente tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite Antígeno de superfície B positivo]. A triagem não é necessária para inscrição.
• Lesões graves ou cirurgia nos 14 dias anteriores à randomização e/ou cirurgia de grande porte planejada durante o período do estudo em tratamento. Os pacientes que receberam radioterapia devem ter completado e se recuperado totalmente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de eliminação de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia e a randomização.
• Outras doenças malignas sem doença ≤ 3 anos, exceto: carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama ou qualquer outro câncer considerado pelo investigador como sendo em baixo risco de recorrência dessa malignidade.
• Metástases cerebrais ativas (por exemplo, estáveis ​​por < 8 semanas, sem tratamento prévio adequado com radioterapia e/ou cirurgia, sintomáticas, necessitando de tratamento com terapia anticonvulsivante. A terapia com corticóides é permitida se administrada em dose estável por pelo menos 1 mês antes da randomização).
• Mulheres grávidas ou amamentando. Os efeitos dos agentes do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aprovado durante o período de tratamento e durante 3 meses após a última dose do agente do estudo. Os métodos contraceptivos podem incluir um dispositivo intrauterino (DIU) ou método de barreira. Se os preservativos forem usados ​​como método de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado como proteção de barreira dupla. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa deste estudo, ela deve informar imediatamente o seu médico assistente. Um teste sérico de gravidez negativo é necessário para entrada no estudo de mulheres com potencial para engravidar.
• O paciente tem condições médicas preexistentes graves e/ou não controladas que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial/pneumonite, dispneia grave em repouso ou necessidade de oxigenoterapia, doença renal grave deficiência [por ex. depuração de creatinina estimada <30 ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarréia de grau 2 ou superior).
• Os participantes que, no momento da inscrição no estudo, necessitam de terapia concomitante com indutores fortes do CYP3A4 ou inibidores fortes do CYP3A4. Devido a potenciais interações medicamentosas, o uso concomitante desses medicamentos não é permitido durante o tratamento em estudo. Os participantes são elegíveis para entrada no estudo se uma substituição apropriada for feita antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes com histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
• Indivíduos com histórico de uma doença maligna diferente não são elegíveis, com as seguintes exceções: indivíduos que foram tratados e estão livres da doença por um mínimo de 3 anos antes da inscrição no estudo, ou indivíduos que são considerados pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco para recorrência da doença.