ALPINE: Onderhoud Letrozol/Abemaciclib versus Pembrolizumab

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigd hebben dat i) endometrioïde endometriumkanker of ii) endometriumcarcinosarcoom met endometrioïde epitheliale component is.
• Deelnemers moeten een ER-positieve ziekte hebben, gedefinieerd als ≥ 1 procent van de tumorcelkernen die immunoreactief zijn volgens immunohistochemie (IHC). Als er meerdere analyses zijn uitgevoerd, moet het oordeel worden gebaseerd op het meest recente biopsie- of pathologiemonster dat is geanalyseerd in een CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-gecertificeerd laboratorium.
• De tumor moet van het wildtype TP53 zijn, zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) of via CLIA-gecertificeerde gerichte Next-Generation Sequencing (NGS); IHC-beoordeling van de p53-status is opgenomen in de NCCN-richtlijnen voor baarmoederneoplasmata voor de moleculaire analyse van endometriumcarcinoom.
• Deelnemers moeten endometriumkanker (Mismatch Repair Proficient) (MMRP) hebben, zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) of polymerasekettingreactie (PCR) of een CLIA-gecertificeerde sequencing-test van de volgende generatie.
• Geen bekende tumormutatielast ≥ 10 mutaties/megabase (Mb).
• Deelnemers moeten minimaal 4 cycli en maximaal 10 cycli van de combinatie carboplatine, paclitaxel en pembrolizumab hebben voltooid.
• Van deelnemers moet worden aangenomen dat zij geschikt zijn om door te gaan met onderhoudsmonotherapie met pembrolizumab.
• Deelnemers moeten meetbaar stadium III, meetbaar stadium IVA, stadium IVB (met of zonder meetbare ziekte) of recidiverende (met of zonder meetbare ziekte) endometriumkanker hebben gehad.

• Het is deelnemers toegestaan ​​te hebben ontvangen:

  • A. Eerdere adjuvante chemotherapie (bijv. paclitaxel/carboplatine alleen of als onderdeel van gelijktijdige chemotherapie en bestralingstherapie [met of zonder cisplatine])
  • B. Voorafgaande bestralingstherapie voor de behandeling van endometriumkanker. Eerdere bestralingstherapie omvatte mogelijk bekkenbestralingstherapie, uitgebreide bekken-/paraaortische bestralingstherapie, intravaginale brachytherapie en/of palliatieve bestralingstherapie. Alle bestralingstherapie moet minimaal 4 weken vóór registratie zijn afgerond.
  • C. Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van endometriumkanker.
• Moeten in staat zijn om het onderzoeksgeneesmiddel te starten tussen 3 tot 8 weken (of 21 tot 56 dagen) na voltooiing van de laatste dosis chemotherapie en pembrolizumab.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 (zie bijlage A)
• Leeftijd ≥ 18 jaar

• Deelnemers moeten binnen 2 weken vóór aanvang van de protocoltherapie een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Systeemlaboratoriumwaarde

  • Hematologisch

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Bloedplaatjes ≥100 × 109 /l
    • Hemoglobine ≥8 g/dl Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobineniveau te bereiken. De initiële behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

  • Lever

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 maal ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
    • ALT en AST ≤3 × ULN
    • Creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OR
    • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven 1,5 x institutionele ULN.
    • Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; AST = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van normaal.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Deelnemers moeten archiefweefsel beschikbaar hebben voor analyse in de vorm van een in formaline gefixeerd paraffine ingebed (FFPE) blok of ongekleurde objectglaasjes. Let op: bevestiging van de beschikbaarheid van archiefmateriaal is de enige vereiste om in aanmerking te komen; archiefmateriaal hoeft niet vóór inschrijving door het onderzoeksteam te zijn ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die eerder zijn behandeld met CDK4/6-remmers, inclusief maar niet beperkt tot eerdere behandeling met abemaciclib.
• Eventuele gastro-intestinale disfuncties die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verstoren (bijv. darmobstructie, onvermogen om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom, onopgeloste misselijkheid, braken, diarree CTCAE v 5.0 > graad 1).
• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten vóór randomisatie hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van resterende alopecia of graad 2 perifere neuropathie.
• De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), een schimmelinfectie of een detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit voor het humane immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakteantigeen positief]. Voor inschrijving is geen screening vereist.
• Ernstig letsel of operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of geplande grote operatie tijdens de onderzoeksperiode. Patiënten die radiotherapie hebben gekregen, moeten de acute effecten van radiotherapie hebben voltooid en volledig hersteld. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van minimaal 14 dagen vereist.
• Andere kwaadaardige ziekte met een ziektevrije periode van ≤ 3 jaar, behalve: curatief behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basaalcelcarcinoom van de huid, of ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst of enige andere vorm van kanker die volgens de onderzoeker laag risico op herhaling van die maligniteit.
• Actieve hersenmetastasen (bijvoorbeeld stabiel gedurende < 8 weken, geen adequate eerdere behandeling met radiotherapie en/of chirurgie, symptomatisch, behandeling met anticonvulsieve therapie vereisend). Corticoïdtherapie is toegestaan ​​indien toegediend als stabiele dosis gedurende ten minste 1 maand vóór randomisatie).
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven. De effecten van de studiemiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, ermee instemmen een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Anticonceptiemethoden kunnen een spiraaltje (spiraaltje) of een barrièremethode omvatten. Als condooms als barrièremethode worden gebruikt, moet een zaaddodend middel worden toegevoegd als dubbele barrièrebescherming. Mocht een vrouw tijdens haar deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor deelname aan het onderzoek van vrouwen die zwanger kunnen worden.
• De patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde, reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte/pneumonitis, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierziekte) bijzondere waardevermindering [bijv. geschatte creatinineklaring <30 ml/min], voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie van de maag of dunne darm, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in diarree van graad 2 of hoger bij aanvang).
• Het is bekend dat deelnemers op het moment van deelname aan de studie een gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren of sterke CYP3A4-remmers nodig hebben. Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties is gelijktijdig gebruik van deze medicijnen niet toegestaan ​​tijdens de proefbehandeling. Deelnemers komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als er voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een passende vervanging plaatsvindt.
• Deelnemers met een persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie) of plotselinge hartstilstand.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, met de volgende uitzonderingen: personen die behandeld zijn en ziektevrij zijn gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, of personen van wie de behandelende onderzoeker oordeelt dat ze een laag risico lopen voor herhaling van de ziekte.