ALPINE: Underhåll Letrozol/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat antingen i) endometrioid endometriecancer eller ii) endometriecarcinosarkom med endometrioid epitelial komponent.
• Deltagarna måste ha ER-positiv sjukdom, definierad som att ≥ 1 procent av tumörcellkärnorna är immunreaktiva av immunhistokemi (IHC). Om flera analyser har utförts, bör bedömningen baseras på det senaste biopsi- eller patologiprovet som analyserats i ett CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-certifierat laboratorium.
• Tumören måste vara TP53-vildtyp som bestäms av immunhistokemi (IHC) eller via CLIA-certifierad målinriktad Next-Generation Sequencing (NGS); IHC-bedömning av p53-status ingår i NCCN:s riktlinjer för uterina neoplasmer för molekylär analys av endometriekarcinom.
• Deltagarna måste ha endometriecancer (MMRP) som bestäms av immunhistokemi (IHC) eller polymeraskedjereaktion (PCR) eller någon CLIA-certifierad nästa generations sekvenseringsanalys.
• Ingen känd tumörmutationsbörda ≥ 10 mutationer/megabas (Mb).
• Deltagarna måste ha genomfört minst 4 cykler och högst 10 cykler av kombinationskarboplatin, paklitaxel och pembrolizumab.
• Deltagarna måste anses lämpliga att fortsätta med underhållsbehandling med pembrolizumab som monoterapi.
• Deltagarna måste ha haft mätbart stadium III, mätbart stadium IVA, stadium IVB (med eller utan mätbar sjukdom) eller återkommande (med eller utan mätbar sjukdom) endometriecancer.

• Deltagare tillåts ha fått:

  • a. Tidigare adjuvant kemoterapi (t.ex. paklitaxel/karboplatin enbart eller som en del av samtidig kemoterapi och strålbehandling [med eller utan cisplatin])
  • b. Tidigare strålbehandling för behandling av endometriecancer. Tidigare strålbehandling kan ha inkluderat bäckenstrålbehandling, förlängd fältstrålbehandling av bäcken/paraaorta, intravaginal brachyterapi och/eller palliativ strålbehandling. All strålbehandling måste ha genomförts minst 4 veckor före registrering.
  • c. Tidigare hormonbehandling för behandling av endometriecancer.
• Måste kunna påbörja studieläkemedlet mellan 3 till 8 veckor (eller 21 till 56 dagar) efter avslutad sista dos av kemoterapi och pembrolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2 (se bilaga A)
• Ålder ≥ 18 år

• Deltagarna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion inom 2 veckor innan protokollbehandling påbörjas enligt definitionen nedan:

  • Systemlaboratorievärde

  • Hematologiska

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Blodplättar ≥100 × 109 /L
    • Hemoglobin ≥8 g/dL Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå efter utredarens gottfinnande. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.

  • Lever

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN Patienter med Gilberts syndrom med ett totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.
    • ALT och AST ≤3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över 1,5 x institutionell ULN.
    • Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; ANC = absolut antal neutrofiler; AST = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• Deltagarna måste ha tillgänglig arkivvävnad för analys i form av ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block eller ofärgade objektglas. Obs: Bekräftelse på tillgänglighet av arkivvävnad är det enda kravet för behörighet, arkivvävnad behöver inte tas emot av studieteamet före registreringen.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, inklusive men inte begränsat till tidigare abemaciclib-behandling.
• Eventuella gastrointestinala dysfunktioner som kan störa absorptionen av studieläkemedel (t.ex. tarmobstruktion, oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom, olöst illamående, kräkningar, diarré CTCAE v 5.0 > grad 1).
• Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före randomisering.
• Patienten har aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigen positiv]. Screening krävs inte för registrering.
• Större skador eller operation inom 14 dagar före randomisering och/eller planerad större operation under studieperioden under behandling. Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och randomisering.
• Annan malign sjukdom med sjukdomsfri ≤ 3 år utom: kurativt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellscancer i huden eller duktalt carcinom in situ (DCIS) i bröstet eller någon annan cancer som utredaren bedömer vara vid låg risk för återfall av den maligniteten.
• Aktiva hjärnmetastaser (t.ex. stabila i < 8 veckor, ingen adekvat tidigare behandling med strålbehandling och/eller kirurgi, symptomatisk, kräver behandling med antikonvulsiv terapi. Kortikoidbehandling är tillåten om den administreras som stabil dos i minst 1 månad före randomisering).
• Kvinnor som är gravida eller ammar. Effekterna av studiemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studiemedlet. Preventivmedelsmetoder kan innefatta en intrauterin enhet (IUD) eller barriärmetod. Om kondom används som barriärmetod bör ett spermiedödande medel tillsättas som ett dubbelt barriärskydd. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Ett negativt serumgraviditetstest krävs för att delta i studien från fertila kvinnor.
• Patienten har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom/pneumonit, svår dyspné i vila eller krävande syrgasbehandling, svår njursjukdom funktionsnedsättning [t.ex. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min], historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
• Deltagare som vid tidpunkten för studieregistreringen är kända för att behöva samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare eller starka hämmare av CYP3A4. På grund av potentiella läkemedelsinteraktioner är samtidig användning av dessa mediciner inte tillåten under den tid behandlingen pågår. Deltagarna är berättigade till studieinträde om ett lämpligt utbyte görs före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare med personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer), eller plötsligt hjärtstillestånd.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade med följande undantag: individer som har behandlats och är sjukdomsfria i minst 3 år före studieregistreringen, eller individer som av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för återfall av sjukdomen.