ALPINE: Vedligeholdelse Letrozol/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet enten i) endometrioid endometriecancer eller ii) endometriecarcinosarkom med endometrioid epitelkomponent.
• Deltagerne skal have ER-positiv sygdom, defineret som ≥ 1 procent af tumorcellekerner, der er immunreaktive ved immunhistokemi (IHC). Hvis der er udført flere analyser, bør vurderingen baseres på den seneste biopsi- eller patologiprøve, der er analyseret i et CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-certificeret laboratorium.
• Tumor skal være TP53-vildtype som bestemt ved immunhistokemi (IHC) eller via CLIA-certificeret målrettet næste generations sekvensering (NGS); IHC-vurdering af p53-status er inkluderet i NCCN-retningslinjerne for uterine neoplasmer til molekylær analyse af endometriekarcinom.
• Deltagerne skal have mismatch repair proficient (MMRP) endometriecancer som bestemt ved immunhistokemi (IHC) eller polymerase chain reaction (PCR) eller et hvilket som helst CLIA-certificeret næste generations sekventeringsassay.
• Ingen kendt tumormutationsbyrde ≥ 10 mutationer/megabase (Mb).
• Deltagerne skal have gennemført mindst 4 cyklusser og maksimalt 10 cyklusser med kombinationscarboplatin, paclitaxel og pembrolizumab.
• Deltagerne skal anses for passende til at fortsætte med vedligeholdelsesbehandling med pembrolizumab som monoterapi.
• Deltagerne skal have haft målbart stadium III, målbart stadium IVA, stadium IVB (med eller uden målbar sygdom) eller tilbagevendende (med eller uden målbar sygdom) endometriecancer.

• Det er tilladt for deltagere at have modtaget:

  • en. Tidligere adjuverende kemoterapi (f.eks. paclitaxel/carboplatin alene eller som en del af samtidig kemoterapi og strålebehandling [med eller uden cisplatin])
  • b. Tidligere strålebehandling til behandling af endometriecancer. Tidligere strålebehandling kan have omfattet bækkenstrålebehandling, udvidet felt bækken/paraaorta-strålebehandling, intravaginal brachyterapi og/eller palliativ strålebehandling. Al strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før registrering.
  • c. Forudgående hormonbehandling til behandling af endometriecancer.
• Skal være i stand til at påbegynde studielægemidlet mellem 3 til 8 uger (eller 21 til 56 dage) efter afslutning af deres sidste dosis kemoterapi og pembrolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (se appendiks A)
• Alder ≥ 18 år

• Deltagerne skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion inden for 2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling som defineret nedenfor:

  • Systemlaboratorieværdi

  • Hæmatologisk

    • ANC ≥1,5 × 109/L
    • Blodplader ≥100 × 109 /L
    • Hæmoglobin ≥8 g/dL Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigators skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
    • ALT og AST ≤3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over 1,5 x institutionel ULN.
    • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrænse.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Deltagerne skal have arkivvæv tilgængeligt til analyse i form af en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok eller ufarvede objektglas. Bemærk: Bekræftelse af tilgængelighed af arkivvæv er det eneste krav for berettigelse, arkivvæv skal ikke modtages af undersøgelsesteamet før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere, inklusive, men ikke begrænset til, tidligere abemaciclib-behandling.
• Eventuelle gastrointestinale dysfunktioner, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler (f.eks. tarmobstruktion, manglende evne til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom, uafklaret kvalme, opkastning, diarré CTCAE v 5.0 > grad 1).
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi bortset fra resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering.
• Patienten har aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
• Større skader eller operation inden for 14 dage før randomisering og/eller planlagt større operation i undersøgelsesperioden under behandling. Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering.
• Anden ondartet sygdom med sygdomsfri ≤ 3 år undtagen: kurativt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellecarcinom i huden eller duktalt carcinom in situ (DCIS) i brystet eller enhver anden cancer, som efter investigator vurderes at være ved lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
• Aktive hjernemetastaser (fx stabile i < 8 uger, ingen tilstrækkelig tidligere behandling med strålebehandling og/eller kirurgi, symptomatisk, kræver behandling med antikonvulsiv terapi. Kortikoidbehandling er tilladt, hvis den administreres som stabil dosis i mindst 1 måned før randomisering).
• Kvinder, der er gravide eller ammende. Virkningerne af undersøgelsesmidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet. Præventionsmetoder kan omfatte en intrauterin enhed (IUD) eller barrieremetode. Hvis kondomer anvendes som barrieremetode, bør der tilsættes et sæddræbende middel som dobbelt barrierebeskyttelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet for at deltage i undersøgelsen fra kvinder i den fødedygtige alder.
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom/pneumonitis, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, svær nyresygdom værdiforringelse [f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Deltagere, som på tidspunktet for studieindskrivningen vides at have behov for samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere eller stærke CYP3A4-hæmmere. På grund af potentielle lægemiddelinteraktioner er samtidig brug af disse medikamenter ikke tilladt i varigheden af ​​behandlingen på afprøvning. Deltagerne er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis der foretages en passende substitution før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere med personlig historie om nogen af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede med følgende undtagelser: personer, der er blevet behandlet og er sygdomsfrie i mindst 3 år før tilmelding til studiet, eller personer, der af den behandlende investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald af sygdommen.