ALPINE: Leczenie podtrzymujące Letrozol/Abemacyklib vs Pembrolizumab

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą mieć potwierdzone histologicznie i) raka endometrium endometrium lub ii) raka endometrium z komponentą nabłonkową endometrium.
• Uczestnicy muszą mieć chorobę ER-dodatnią, zdefiniowaną jako ≥ 1 procent jąder komórek nowotworowych wykazujących immunoreaktywność metodą immunohistochemiczną (IHC). Jeżeli przeprowadzono wiele analiz, ocenę należy oprzeć na najnowszej próbce z biopsji lub patologii przeanalizowanej w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA (Clinical Laboratory Improvement Poprawki).
• Guz musi być typu dzikiego TP53, jak określono metodą immunohistochemiczną (IHC) lub poprzez ukierunkowane sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) z certyfikatem CLIA; Ocena statusu p53 przez IHC zawarta jest w wytycznych NCCN dotyczących nowotworów macicy w zakresie analizy molekularnej raka endometrium.
• Uczestnicy muszą mieć raka endometrium z umiejętnością naprawy niedopasowania (MMRP), co określono metodą immunohistochemiczną (IHC) lub łańcuchową reakcją polimerazy (PCR) lub dowolnym testem sekwencjonowania nowej generacji certyfikowanym przez CLIA.
• Nieznane obciążenie mutacjami nowotworu ≥ 10 mutacji/megabazę (Mb).
• Uczestnicy muszą ukończyć co najmniej 4 i maksymalnie 10 cykli leczenia skojarzonego karboplatyną, paklitakselem i pembrolizumabem.
• Należy uznać, że uczestnicy mogą kontynuować monoterapię podtrzymującą pembrolizumabem.
• Uczestniczki musiały mieć mierzalnego stadium III, mierzalnego stadium IVA, stadium IVB (z mierzalną chorobą lub bez) lub nawracającego (z mierzalną chorobą lub bez mierzalnej choroby) raka endometrium.

• Uczestnicy mogą otrzymać:

  • A. Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca (np. paklitaksel/karboplatyna w monoterapii lub jako składnik jednoczesnej chemioterapii i radioterapii [z cisplatyną lub bez niej])
  • B. Wcześniejsza radioterapia w leczeniu raka endometrium. Wcześniejsza radioterapia mogła obejmować radioterapię miednicy, radioterapię o rozszerzonym polu miednicy/okołoaorty, brachyterapię dopochwową i/lub radioterapię paliatywną. Wszelka radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
  • C. Wcześniejsza terapia hormonalna w leczeniu raka endometrium.
• Musi być w stanie rozpocząć rozpoczęcie podawania badanego leku w okresie od 3 do 8 tygodni (lub od 21 do 56 dni) po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii i pembrolizumabu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik A)
• Wiek ≥ 18 lat

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem terapii według protokołu zgodnie z poniższą definicją:

  • Wartość laboratoryjna systemu

  • Hematologiczny

    • ANC ≥1,5 × 109 /l
    • Płytki krwi ≥100 × 109 /l
    • Hemoglobina ≥8 g/dl Pacjenci mogą otrzymać transfuzję erytrocytów w celu osiągnięcia takiego poziomu hemoglobiny, według uznania badacza. Początkowe leczenie nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu erytrocytów.

  • Wątrobiany

    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× GGN Dopuszcza się pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita ≤2,0-krotność GGN i bilirubina bezpośrednia mieszczą się w granicach normy.
    • ALT i AST ≤3 × GGN
    • Kreatynina ≤ 1,5 × ULN instytucji, OR
    • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej 1,5 x instytucjonalnej GGN.
    • Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; AST = aminotransferaza asparaginianowa; ULN = górna granica normy.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Uczestnicy muszą mieć przy sobie tkanki archiwalne dostępne do analizy w postaci bloczków utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub niezabarwionych szkiełek. Uwaga: jedynym warunkiem kwalifikowalności jest potwierdzenie dostępności tkanek archiwalnych. Zespół badawczy nie musi otrzymać tkanek archiwalnych przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami CDK4/6, w tym między innymi wcześniej leczeni abemacyklibem.
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanych leków (np. niedrożność jelit, niemożność połykania tabletek, zespół złego wchłaniania, nieustępujące nudności, wymioty, biegunka CTCAE v 5.0 > stopień 1).
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, przed randomizacją musieli wyzdrowieć (stopień ≤ 1 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem łysienia resztkowego lub neuropatii obwodowej 2. stopnia.
• U pacjenta występuje czynna ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczęcia leczenia badanego), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak potwierdzony pozytywny wynik wirusa ludzkiego niedoboru odporności lub znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład zapalenie wątroby Antygen powierzchniowy B dodatni]. Aby zapisać się na badanie, nie jest wymagane badanie przesiewowe.
• Poważne urazy lub operacja w ciągu 14 dni przed randomizacją i/lub planowana poważna operacja w okresie trwania badania. Pacjenci poddani radioterapii muszą ukończyć i całkowicie wyzdrowieć po ostrych skutkach radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 14 dni.
• Inna choroba złośliwa, bez choroby ≤ 3 lata, z wyjątkiem: leczonego metodą wyleczalną raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego skóry lub raka przewodowego in situ (DCIS) piersi lub jakiegokolwiek innego nowotworu uznanego przez badacza za niskie ryzyko nawrotu tego nowotworu.
• Aktywne przerzuty do mózgu (np. stabilne < 8 tygodni, brak odpowiedniego wcześniejszego leczenia radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym, objawowe, wymagające leczenia przeciwdrgawkowego). Dozwolona jest terapia kortykoidami, jeśli jest podawana w stałej dawce przez co najmniej 1 miesiąc przed randomizacją).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Nie jest znany wpływ badanych środków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej medycznie metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka. Metody antykoncepcji mogą obejmować wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub metodę barierową. Jeśli prezerwatywy stosowane są jako metoda barierowa, należy dodać środek plemnikobójczy jako podwójną barierę ochronną. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Do włączenia do badania kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego w surowicy.
• Pacjent cierpi na poważne i/lub niekontrolowane istniejące wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka choroba nerek utrata wartości [np. szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, istniejąca wcześniej choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, bądź istniejąca wcześniej choroba przewlekła skutkująca wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
• Uczestnicy, o których w momencie włączenia do badania wiadomo, że wymagają jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na potencjalne interakcje leków, jednoczesne stosowanie tych leków nie jest dozwolone w okresie trwania leczenia objętego badaniem. Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli przed pierwszą dawką badanego leku dokonana zostanie odpowiednia substytucja.
• Uczestnicy, u których w wywiadzie występował którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu pochodzenia patologicznego (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
• Osoby z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie nie kwalifikują się, z następującymi wyjątkami: osoby, które były leczone i były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania lub osoby, które badacz prowadzący prowadzący uznał za osoby należące do grupy niskiego ryzyka na nawrót choroby.