ALPINE: Mantenimiento Letrozol/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener confirmado histológicamente i) cáncer de endometrio endometrioide o ii) carcinosarcoma de endometrio con componente epitelial endometrioide.
• Los participantes deben tener una enfermedad ER positiva, definida como ≥ 1 por ciento de los núcleos de células tumorales inmunorreactivos mediante inmunohistoquímica (IHC). Si se han realizado múltiples análisis, el juicio debe basarse en la biopsia o muestra de patología más reciente analizada en un laboratorio certificado por CLIA (Clinical Laboratory Improvement Enmiendas).
• El tumor debe ser de tipo salvaje TP53 según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) o mediante secuenciación de próxima generación (NGS) dirigida certificada por CLIA; La evaluación IHC del estado de p53 está incluida en las pautas de la NCCN sobre neoplasias uterinas para el análisis molecular del carcinoma de endometrio.
• Los participantes deben tener cáncer de endometrio competente en reparación de errores de coincidencia (MMRP), según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o cualquier ensayo de secuenciación de próxima generación certificado por CLIA.
• No se conoce una carga mutacional tumoral ≥ 10 mutaciones/megabase (Mb).
• Los participantes deben haber completado un mínimo de 4 ciclos y un máximo de 10 ciclos de combinación de carboplatino, paclitaxel y pembrolizumab.
• Se debe considerar que los participantes son aptos para continuar con la monoterapia de mantenimiento con pembrolizumab.
• Los participantes deben haber tenido cáncer de endometrio en estadio III medible, estadio IVA mensurable, estadio IVB (con o sin enfermedad mensurable) o recurrente (con o sin enfermedad mensurable).

• Los participantes podrán haber recibido:

  • a. Quimioterapia adyuvante previa (p. ej., paclitaxel/carboplatino solos o como componente de quimioterapia y radioterapia concurrentes [con o sin cisplatino])
  • b. Radioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. La radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido, braquiterapia intravaginal y/o radioterapia paliativa. Toda la radioterapia debe haberse completado al menos 4 semanas antes del registro.
  • C. Terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer de endometrio.
• Debe poder iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio entre 3 y 8 semanas (o 21 a 56 días) después de completar la dosis final de quimioterapia y pembrolizumab.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2 (consulte el Apéndice A)
• Edad ≥ 18 años

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula ósea dentro de las 2 semanas anteriores a comenzar la terapia del protocolo como se define a continuación:

  • Valor de laboratorio del sistema

  • hematológico

    • RAN ≥1,5 × 109 /L
    • Plaquetas ≥100 × 109 /L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a criterio del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el LSN y bilirrubina directa dentro de los límites normales.
    • ALT y AST ≤3 × LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional, O
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a 1,5 x LSN institucional.
    • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; RAN = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de lo normal.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para el análisis en forma de bloque incluido en parafina fijado con formalina (FFPE) o portaobjetos sin teñir. Nota: la confirmación de la disponibilidad de tejido de archivo es el único requisito de elegibilidad; no es necesario que el equipo del estudio reciba el tejido de archivo antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6, incluido, entre otros, el tratamiento previo con abemaciclib.
• Cualquier disfunción gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., obstrucción intestinal, incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción, náuseas no resueltas, vómitos, diarrea CTCAE v 5.0 > grado 1).
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización.
• El paciente tiene una infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección por hongos o infección viral detectable (como positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis Antígeno de superficie B positivo]. No se requiere evaluación para la inscripción.
• Lesiones mayores o cirugía dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y/o cirugía mayor planificada durante el período de estudio en tratamiento. Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente y completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.
• Otra enfermedad maligna con ausencia de enfermedad ≤ 3 años, excepto: carcinoma in situ de cuello uterino tratado curativamente, carcinoma de células basales de piel o carcinoma ductal in situ (DCIS) de mama o cualquier otro cáncer que el investigador considere que está en riesgo bajo de recurrencia de esa malignidad.
• Metástasis cerebrales activas (p. ej., estables durante < 8 semanas, sin tratamiento previo adecuado con radioterapia y/o cirugía, sintomáticas, que requieren tratamiento con terapia anticonvulsivante). Se permite la terapia con corticoides si se administra en dosis estable durante al menos 1 mes antes de la aleatorización).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se desconocen los efectos de los agentes del estudio sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado durante el período de tratamiento y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del agente del estudio. Los métodos anticonceptivos pueden incluir un dispositivo intrauterino (DIU) o un método de barrera. Si se utilizan condones como método de barrera, se debe agregar un agente espermicida como protección de doble barrera. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para el ingreso al estudio de mujeres en edad fértil.
• El paciente tiene afecciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, disnea grave en reposo o que requiere oxigenoterapia, enfermedad renal grave). deterioro [p. ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en diarrea inicial de Grado 2 o superior).
• Participantes que en el momento de la inscripción en el estudio se sabe que requieren terapia concomitante con inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP3A4. Debido a posibles interacciones medicamentosas, no se permite el uso concomitante de estos medicamentos durante el tratamiento del ensayo. Los participantes son elegibles para ingresar al estudio si se realiza una sustitución adecuada antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes con antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o paro cardíaco repentino.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles con las siguientes excepciones: personas que han sido tratadas y no tienen la enfermedad durante un mínimo de 3 años antes de la inscripción en el estudio, o personas que el investigador tratante considera de bajo riesgo. para la recurrencia de la enfermedad.