ALPINE: Mantenimento Letrozolo/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere confermato istologicamente i) cancro dell'endometrio endometrioide o ii) carcinosarcoma endometriale con componente epiteliale endometrioide.
• I partecipanti devono avere una malattia ER-positiva, definita come ≥ 1% dei nuclei delle cellule tumorali immunoreattivi mediante immunoistochimica (IHC). Se sono state eseguite più analisi, il giudizio deve basarsi sul campione bioptico o patologico più recente analizzato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• Il tumore deve essere TP53 wild-type come determinato mediante immunoistochimica (IHC) o tramite sequenziamento di nuova generazione mirato (NGS) certificato CLIA; La valutazione IHC dello stato di p53 è inclusa nelle linee guida NCCN sulle neoplasie uterine per l'analisi molecolare del carcinoma endometriale.
• I partecipanti devono avere un cancro endometriale con capacità di riparazione del mismatch (MMRP) determinato mediante immunoistochimica (IHC) o reazione a catena della polimerasi (PCR) o qualsiasi test di sequenziamento di nuova generazione certificato CLIA.
• Nessun carico mutazionale noto del tumore ≥ 10 mutazioni/megabase (Mb).
• I partecipanti devono aver completato un minimo di 4 cicli e un massimo di 10 cicli di combinazione carboplatino, paclitaxel e pembrolizumab.
• I partecipanti devono essere considerati idonei a procedere con la monoterapia di mantenimento con pembrolizumab.
• I partecipanti devono aver avuto cancro dell'endometrio di stadio III misurabile, stadio IVA misurabile, stadio IVB (con o senza malattia misurabile) o cancro endometriale ricorrente (con o senza malattia misurabile).

• È consentito ai partecipanti di aver ricevuto:

  • UN. Precedente chemioterapia adiuvante (ad es. paclitaxel/carboplatino da solo o come componente di chemioterapia e radioterapia concomitanti [con o senza cisplatino])
  • B. Precedente radioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio. La radioterapia precedente potrebbe aver incluso la radioterapia pelvica, la radioterapia pelvica/paraaortica a campo esteso, la brachiterapia intravaginale e/o la radioterapia palliativa. Tutta la radioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della registrazione.
  • C. Precedente terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio.
• Deve essere in grado di iniziare il farmaco in studio tra 3 e 8 settimane (o tra 21 e 56 giorni) dopo il completamento della dose finale di chemioterapia e pembrolizumab.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2 (vedere Appendice A)
• Età ≥ 18 anni

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 2 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo come definito di seguito:

  • Valore di laboratorio del sistema

  • Ematologico

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Piastrine ≥100 × 109 /L
    • Emoglobina ≥ 8 g/dL I pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

  • Epatico

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali.
    • ALT e AST ≤3 × ULN
    • Creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
    • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte l'ULN istituzionale.
    • Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• I partecipanti devono avere a disposizione tessuto d'archivio per l'analisi sotto forma di blocco fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati. Nota: la conferma della disponibilità del tessuto d'archivio è l'unico requisito per l'ammissibilità, non è necessario che il tessuto d'archivio venga ricevuto dal team di studio prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori CDK4/6, inclusa ma non limitata a una precedente terapia con abemaciclib.
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento, nausea irrisolta, vomito, diarrea CTCAE v 5.0 > grado 1).
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia devono essersi ripresi (criteri comuni di terminologia per eventi avversi [CTCAE] grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione.
• Il paziente ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite Antigene di superficie B positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Lesioni gravi o interventi chirurgici entro 14 giorni prima della randomizzazione e/o interventi chirurgici maggiori pianificati durante il periodo di studio in trattamento. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È necessario un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.
• Altre patologie maligne con assenza di malattia da ≤ 3 anni, eccetto: carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella o qualsiasi altro tumore ritenuto dallo sperimentatore in basso rischio di recidiva di quella neoplasia.
• Metastasi cerebrali attive (ad es. stabili da < 8 settimane, nessun trattamento precedente adeguato con radioterapia e/o chirurgia, sintomatiche, che richiedono un trattamento con terapia anticonvulsivante. La terapia con corticoidi è consentita se somministrata in dose stabile per almeno 1 mese prima della randomizzazione).
• Donne in gravidanza o in allattamento. Gli effetti degli agenti in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento e per 3 mesi successivi all'ultima dose dell'agente in studio. I metodi contraccettivi possono includere un dispositivo intrauterino (IUD) o un metodo di barriera. Se si utilizzano i preservativi come metodo di barriera, è necessario aggiungere un agente spermicida come protezione a doppia barriera. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Per l'ingresso nello studio di donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza su siero negativo.
• Il paziente presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale/polmonite, grave dispnea a riposo o che richiede ossigenoterapia, grave malattia renale menomazione [ad es. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], storia di resezione chirurgica maggiore che ha coinvolto lo stomaco o l'intestino tenue, o malattia di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che ha comportato diarrea di grado 2 o superiore al basale).
• Partecipanti che al momento dell'arruolamento nello studio sono noti per richiedere una terapia concomitante con potenti induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP3A4. A causa delle potenziali interazioni farmacologiche, l'uso concomitante di questi farmaci non è consentito per la durata del trattamento in studio. I partecipanti sono idonei all'ingresso nello studio se viene effettuata una sostituzione adeguata prima della prima dose del farmaco in studio.
• Partecipanti con storia personale di una delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
• Gli individui con una storia di diversa neoplasia maligna non sono idonei con le seguenti eccezioni: individui che sono stati trattati e sono liberi da malattia per un minimo di 3 anni prima dell'arruolamento nello studio o individui che sono considerati a basso rischio dallo sperimentatore curante per la recidiva della malattia.