ALPINE: Erhaltungstherapie Letrozol/Abemaciclib vs. Pembrolizumab

Einschlusskriterien:

• Bei den Teilnehmern muss histologisch entweder i) endometrioides Endometriumkarzinom oder ii) endometrioides Karzinosarkom mit endometrioidem Epithelanteil bestätigt sein.
• Die Teilnehmer müssen eine ER-positive Erkrankung haben, definiert als ≥ 1 Prozent der Tumorzellkerne, die laut Immunhistochemie (IHC) immunreaktiv sind. Wenn mehrere Analysen durchgeführt wurden, sollte die Beurteilung auf der neuesten Biopsie- oder Pathologieprobe basieren, die in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) analysiert wurde.
• Der Tumor muss vom TP53-Wildtyp sein, wie durch Immunhistochemie (IHC) oder mittels CLIA-zertifizierter gezielter Next-Generation-Sequenzierung (NGS) bestimmt. Die IHC-Bewertung des p53-Status ist in den NCCN-Richtlinien für Uterusneoplasien für die molekulare Analyse von Endometriumkarzinomen enthalten.
• Die Teilnehmer müssen an einem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Repair-Kompetenz (MMRP) leiden, das durch Immunhistochemie (IHC) oder Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einen CLIA-zertifizierten Next-Generation-Sequencing-Assay bestimmt wird.
• Keine bekannte Tumormutationslast ≥ 10 Mutationen/Megabase (Mb).
• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Zyklen und maximal 10 Zyklen der Kombination Carboplatin, Paclitaxel und Pembrolizumab abgeschlossen haben.
• Die Teilnehmer müssen als geeignet erachtet werden, mit der Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab als Monotherapie fortzufahren.
• Die Teilnehmer müssen messbares Stadium III, messbares Stadium IVA, Stadium IVB (mit oder ohne messbare Erkrankung) oder wiederkehrenden (mit oder ohne messbare Erkrankung) Endometriumkarzinom gehabt haben.

• Den Teilnehmern ist gestattet, Folgendes erhalten zu haben:

  • A. Vorherige adjuvante Chemotherapie (z. B. Paclitaxel/Carboplatin allein oder als Bestandteil einer gleichzeitigen Chemotherapie und Strahlentherapie [mit oder ohne Cisplatin])
  • B. Vorherige Strahlentherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs. Eine frühere Strahlentherapie umfasste möglicherweise eine Beckenbestrahlung, eine erweiterte Becken-/paraaortale Strahlentherapie, eine intravaginale Brachytherapie und/oder eine palliative Strahlentherapie. Sämtliche Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Anmeldung abgeschlossen sein.
  • C. Vorherige Hormontherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs.
• Muss in der Lage sein, die Studienmedikation zwischen 3 und 8 Wochen (oder 21 bis 56 Tagen) nach Abschluss der letzten Dosis Chemotherapie und Pembrolizumab zu beginnen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Anhang A)
• Alter ≥ 18 Jahre

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie wie unten definiert über eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen:

  • Systemlaborwert

  • Hämatologische

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Blutplättchen ≥100 × 109 /L
    • Hämoglobin ≥8 g/dl. Patienten können nach Ermessen des Prüfers Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinspiegel zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

  • Leber

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤2,0-fach ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen.
    • ALT und AST ≤3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
    • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen institutionellen ULN.
    • Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartataminotransferase; ULN = Obergrenze des Normalwerts.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
• Den Teilnehmern muss für die Analyse Archivgewebe in Form eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks oder ungefärbter Objektträger zur Verfügung stehen. Hinweis: Die Bestätigung der Verfügbarkeit von Archivgewebe ist die einzige Voraussetzung für die Teilnahmeberechtigung. Archivgewebe muss nicht vor der Einschreibung beim Studienteam eingegangen sein.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer vorherigen Abemaciclib-Therapie.
• Alle gastrointestinalen Funktionsstörungen, die die Aufnahme der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten (z. B. Darmverschluss, Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, ungelöste Übelkeit, Erbrechen, Durchfall CTCAE v 5.0 > Grad 1).
• Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Auswirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤ 1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2.
• Der Patient hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika erfordert), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z. B. eine bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus oder eine bekannte aktive Hepatitis B oder C [z. B. Hepatitis). B-Oberflächenantigen positiv]. Für die Einschreibung ist kein Screening erforderlich.
• Schwere Verletzungen oder Operationen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung und/oder geplante größere Operationen während des Studienzeitraums während der Behandlung. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Auswirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
• Andere bösartige Erkrankungen mit krankheitsfreiem Alter von ≤ 3 Jahren, außer: kurativ behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzellkarzinom der Haut oder duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust oder jede andere Krebsart, die nach Einschätzung des Prüfarztes vorliegt geringes Risiko für ein Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung.
• Aktive Hirnmetastasen (z. B. stabil für < 8 Wochen, keine adäquate vorherige Behandlung mit Strahlentherapie und/oder Operation, symptomatisch, erfordern eine Behandlung mit einer antikonvulsiven Therapie. Eine Kortikoidtherapie ist zulässig, wenn sie vor der Randomisierung mindestens 1 Monat lang in stabiler Dosis verabreicht wird.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Die Auswirkungen der Studienwirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter der Anwendung einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Zu den Verhütungsmethoden können ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Barrieremethode gehören. Wenn Kondome als Barrieremethode verwendet werden, sollte ein Spermizid als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Für die Studienaufnahme von Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Der Patient leidet an schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, schwere Dyspnoe in Ruhe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, schwere Nierenfunktionsstörung). Beeinträchtigung [z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min], Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Durchfall vom Grad 2 oder höher zu Studienbeginn führt).
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung bekannt ist, dass sie eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Induktoren oder starken CYP3A4-Inhibitoren benötigen. Aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen ist die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente während der Dauer der Studienbehandlung nicht zulässig. Teilnehmer haben Anspruch auf Studienzugang, wenn vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine entsprechende Substitution erfolgt.
• Teilnehmer mit persönlicher Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
• Personen mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte in der Vorgeschichte sind mit folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor Studieneinschluss mindestens drei Jahre lang behandelt wurden und krankheitsfrei sind, oder Personen, bei denen nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes ein geringes Risiko besteht für ein Wiederauftreten der Krankheit.