ALPINE: поддерживающий летрозол/абемациклиб против пембролизумаба

Критерии включения:

• У участников должно быть гистологически подтверждено либо i) эндометриоидный рак эндометрия, либо ii) карциносаркома эндометрия с эндометриоидным эпителиальным компонентом.
• Участники должны иметь ER-положительное заболевание, определяемое как ≥ 1 процента ядер опухолевых клеток, являющихся иммунореактивными по данным иммуногистохимии (ИГХ). Если было проведено несколько анализов, решение должно основываться на последнем образце биопсии или патологии, проанализированном в лаборатории, сертифицированной CLIA (Поправки к усовершенствованию клинических лабораторий).
• Опухоль должна относиться к TP53 дикого типа, что определяется иммуногистохимией (ИГХ) или с помощью сертифицированного CLIA таргетного секвенирования следующего поколения (NGS); ИГХ-оценка статуса р53 включена в рекомендации NCCN по новообразованиям матки для молекулярного анализа карциномы эндометрия.
• У участников должен быть рак эндометрия со способностью к репарации несоответствий (MMRP), что определяется с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) или любого сертифицированного CLIA анализа секвенирования следующего поколения.
• Неизвестно мутационное бремя опухоли ≥ 10 мутаций/мегабазу (Мб).
• Участники должны пройти минимум 4 и максимум 10 курсов комбинации карбоплатина, паклитаксела и пембролизумаба.
• Участники должны быть признаны подходящими для продолжения поддерживающей монотерапии пембролизумабом.
• Участники должны были иметь измеримую стадию III, измеримую стадию IVA, стадию IVB (с измеримым заболеванием или без него) или рецидивирующий (с измеримым заболеванием или без измеримого заболевания) рак эндометрия.

• Участникам разрешается получить:

  • а. Предыдущая адъювантная химиотерапия (например, паклитаксел/карбоплатин отдельно или в качестве компонента одновременной химиотерапии и лучевой терапии [с цисплатином или без него])
  • б. Предварительная лучевая терапия для лечения рака эндометрия. Предыдущая лучевая терапия могла включать лучевую терапию органов малого таза, расширенную лучевую терапию органов таза/парааорты, интравагинальную брахитерапию и/или паллиативную лучевую терапию. Вся лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до регистрации.
  • в. Предварительная гормональная терапия для лечения рака эндометрия.
• Должен иметь возможность начать прием исследуемого препарата через 3–8 недель (или от 21 до 56 дней) после завершения приема последней дозы химиотерапии и пембролизумаба.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Приложение А).
• Возраст ≥ 18 лет

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга в течение 2 недель до начала протокольной терапии, как определено ниже:

  • Лабораторная ценность системы

  • Гематологический

    • АНК ≥1,5 × 109 /л
    • Тромбоциты ≥100 × 109/л
    • Гемоглобин ≥8 г/дл. Пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение должно начинаться не ранее, чем на следующий день после переливания эритроцитов.

  • Печеночный

    • Общий билирубин <1,5 × ВГН. Допускаются пациенты с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин <2,0 раза выше ВГН и прямой билирубин в пределах нормы.
    • АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН
    • Креатинин ≤ 1,5 × институциональный ВГН, ИЛИ
    • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше 1,5 институционального ВГН.
    • Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Умение глотать и сохранять пероральные препараты.
• Участники должны иметь архивную ткань, доступную для анализа в виде блока, зафиксированного формалином и залитого парафином (FFPE), или неокрашенных предметных стекол. Примечание: подтверждение наличия архивных тканей является единственным требованием для участия в программе; архивные ткани не обязательно должны быть получены исследовательской группой до регистрации.

Критерий исключения:

• Участники, которые ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6, включая, помимо прочего, предыдущую терапию абемациклибом.
• Любые желудочно-кишечные дисфункции, которые могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов (например, непроходимость кишечника, невозможность глотания таблеток, синдром мальабсорбции, неразрешенная тошнота, рвота, диарея CTCAE v 5,0 > 1 степени).
• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии 2 степени до рандомизации.
• У пациента активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, гепатит Положительный поверхностный антиген B]. Для зачисления скрининг не требуется.
• Серьезные травмы или хирургическое вмешательство в течение 14 дней до рандомизации и/или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования. Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны завершить лечение и полностью выздороветь от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период отмывания не менее 14 дней.
• Другое злокачественное заболевание с периодом отсутствия заболевания менее 3 лет, за исключением: радикально леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточной карциномы кожи или протоковой карциномы in situ (DCIS) молочной железы или любого другого рака, который, по мнению исследователя, находится в стадии низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
• Активные метастазы в головной мозг (например, стабильные в течение < 8 недель, отсутствие адекватного предшествующего лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством, симптоматические, требующие лечения противосудорожной терапией). Кортикоидная терапия разрешена, если она назначается в стабильной дозе в течение как минимум 1 месяца до рандомизации).
• Беременные или кормящие женщины. Влияние исследуемых агентов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны согласиться использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Методы контрацепции могут включать внутриматочную спираль (ВМС) или барьерный метод. Если презервативы используются в качестве барьерного метода, следует добавить спермицидный агент в качестве двойной барьерной защиты. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Для включения в исследование женщин детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность.
• У пациента имеются серьезные и/или неконтролируемые ранее существовавшие заболевания, которые, по мнению исследователя, исключают участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких/пневмонит, тяжелая одышка в состоянии покоя или требующая кислородной терапии, тяжелая почечная недостаточность). ухудшение [например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, или ранее существовавшая болезнь Крона, или язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
• Участники, которым на момент включения в исследование известно, что им требуется сопутствующая терапия сильными индукторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP3A4. Из-за потенциальных лекарственных взаимодействий одновременный прием этих препаратов не разрешается на протяжении всего периода исследования. Участники имеют право на участие в исследовании, если соответствующая замена была произведена до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с личным анамнезом любого из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.
• Лица, в анамнезе которых были другие злокачественные новообразования, не имеют права на участие, за следующими исключениями: лица, прошедшие лечение и не болевшие в течение как минимум 3 лет до включения в исследование, или лица, которые, по мнению лечащего исследователя, относятся к группе низкого риска. на рецидив заболевания.