ALPINE : Entretien Létrozole/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir confirmé histologiquement i) un cancer de l'endomètre endométrioïde ou ii) un carcinosarcome de l'endomètre avec composante épithéliale endométrioïde.
• Les participants doivent avoir une maladie ER-positive, définie comme ≥ 1 pour cent des noyaux de cellules tumorales étant immunoréactifs par immunohistochimie (IHC). Si plusieurs analyses ont été effectuées, le jugement doit être basé sur la biopsie ou l’échantillon pathologique le plus récent analysé dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• La tumeur doit être de type sauvage TP53 tel que déterminé par immunohistochimie (IHC) ou via un séquençage de nouvelle génération (NGS) ciblé certifié CLIA ; L'évaluation IHC du statut de p53 est incluse dans les lignes directrices du NCCN sur les néoplasmes utérins pour l'analyse moléculaire du carcinome de l'endomètre.
• Les participants doivent avoir un cancer de l'endomètre compétent en réparation des mésappariements (MMRP), tel que déterminé par immunohistochimie (IHC) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou tout test de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA.
• Aucune charge mutationnelle tumorale connue ≥ 10 mutations/mégabase (Mb).
• Les participants doivent avoir effectué un minimum de 4 cycles et un maximum de 10 cycles d'association carboplatine, paclitaxel et pembrolizumab.
• Les participants doivent être considérés comme appropriés pour procéder à une monothérapie d'entretien par pembrolizumab.
• Les participants doivent avoir eu un cancer de l'endomètre mesurable de stade III, de stade IVA mesurable, de stade IVB (avec ou sans maladie mesurable) ou récurrent (avec ou sans maladie mesurable).

• Les participants sont autorisés à avoir reçu :

  • un. Chimiothérapie adjuvante antérieure (par exemple, paclitaxel/carboplatine seul ou en tant que composant d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie concomitantes [avec ou sans cisplatine])
  • b. Radiothérapie antérieure pour le traitement du cancer de l'endomètre. Une radiothérapie antérieure peut avoir inclus une radiothérapie pelvienne, une radiothérapie pelvienne/paraaortique à champ étendu, une curiethérapie intravaginale et/ou une radiothérapie palliative. Toute radiothérapie doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'inscription.
  • c. Thérapie hormonale antérieure pour le traitement du cancer de l'endomètre.
• Doit pouvoir commencer le médicament à l'étude entre 3 à 8 semaines (ou 21 à 56 jours) après la fin de leur dernière dose de chimiothérapie et de pembrolizumab.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir l’annexe A)
• Âge ≥ 18 ans

• Les participants doivent avoir une fonction normale de leurs organes et de leur moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le début du protocole de traitement tel que défini ci-dessous :

  • Valeur du laboratoire du système

  • Hématologique

    • NAN ≥1,5 × 109 /L
    • Plaquettes ≥100 × 109 /L
    • Hémoglobine ≥8 g/dL Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion érythrocytaire.

  • Hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN Patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisées.
    • ALT et AST ≤3 × LSN
    • Créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
    • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à 1,5 x LSN institutionnelle.
    • Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Capacité à avaler et à retenir des médicaments par voie orale.
• Les participants doivent disposer de tissus d'archives disponibles pour analyse sous la forme d'un bloc de paraffine fixé au formol (FFPE) ou de lames non colorées. Remarque : la confirmation de la disponibilité des tissus d'archives est la seule condition d'éligibilité, les tissus d'archives n'ont pas besoin d'être reçus par l'équipe d'étude avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant déjà reçu un traitement par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par l'abémaciclib.
• Tout dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, occlusion intestinale, incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption, nausées non résolues, vomissements, diarrhée CTCAE v 5.0 > grade 1).
• Les patients ayant reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤1) des effets aigus de la chimiothérapie, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation.
• Le patient présente une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement à l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue au virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue [par exemple, hépatite Antigène de surface B positif]. Le dépistage n’est pas requis pour l’inscription.
• Blessures majeures ou intervention chirurgicale dans les 14 jours précédant la randomisation et/ou intervention chirurgicale majeure planifiée pendant la période d'étude en cours de traitement. Les patients ayant reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est requise entre la fin de la radiothérapie et la randomisation.
• Autre maladie maligne sans maladie depuis ≤ 3 ans, sauf : carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein ou tout autre cancer jugé par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• Métastases cérébrales actives (par exemple, stables depuis < 8 semaines, aucun traitement antérieur adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie, symptomatiques, nécessitant un traitement par anticonvulsivant. La corticothérapie est autorisée si elle est administrée à dose stable pendant au moins 1 mois avant la randomisation).
• Femelles enceintes ou allaitantes. Les effets des agents étudiés sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de l'agent à l'étude. Les méthodes contraceptives peuvent inclure un dispositif intra-utérin (DIU) ou une méthode barrière. Si des préservatifs sont utilisés comme méthode barrière, un agent spermicide doit être ajouté comme protection à double barrière. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Un test de grossesse sérique négatif est requis pour l'entrée à l'étude des femmes en âge de procréer.
• Le patient présente des problèmes de santé préexistants graves et/ou incontrôlés qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, troubles rénaux sévères). déficience [par ex. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min], antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou maladie chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus).
• Les participants qui, au moment de leur inscription à l'étude, sont connus pour nécessiter un traitement concomitant avec de puissants inducteurs du CYP3A4 ou de puissants inhibiteurs du CYP3A4. En raison d'interactions médicamenteuses potentielles, l'utilisation concomitante de ces médicaments n'est pas autorisée pendant la durée du traitement à l'essai. Les participants sont éligibles pour l'entrée à l'étude si une substitution appropriée est effectuée avant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants ayant des antécédents personnels de l'une des affections suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.
• Les personnes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne ne sont pas éligibles, avec les exceptions suivantes : les personnes qui ont été traitées et sont indemnes de maladie depuis au moins 3 ans avant l'inscription à l'étude, ou les personnes qui sont considérées par l'investigateur traitant comme présentant un faible risque. pour la récidive de la maladie.