ALPINE: Vedlikehold Letrozol/Abemaciclib vs Pembrolizumab

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet enten i) endometrioid endometriekreft eller ii) endometriekarsinosarkom med endometrioid epitelkomponent.
• Deltakerne må ha ER-positiv sykdom, definert som at ≥ 1 prosent av tumorcellekjernene er immunreaktive av immunhistokjemi (IHC). Hvis flere analyser er utført, bør vurderingen baseres på den siste biopsi- eller patologiprøven som er analysert i et CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-sertifisert laboratorium.
• Tumor må være TP53 villtype som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) eller via CLIA-sertifisert målrettet neste generasjons sekvensering (NGS); IHC-vurdering av p53-status er inkludert i NCCN-retningslinjene for uterine neoplasmer for molekylær analyse av endometriekarsinom.
• Deltakerne må ha mismatch repair proficient (MMRP) endometriekreft som bestemt av immunhistokjemi (IHC) eller polymerase chain reaction (PCR) eller en hvilken som helst CLIA-sertifisert neste generasjons sekvenseringsanalyse.
• Ingen kjent tumormutasjonsbyrde ≥ 10 mutasjoner/megabase (Mb).
• Deltakerne må ha fullført minimum 4 sykluser og maksimalt 10 sykluser med kombinasjonskarboplatin, paklitaksel og pembrolizumab.
• Deltakerne må anses som passende for å fortsette med vedlikeholdsbehandling med pembrolizumab monoterapi.
• Deltakerne må ha hatt målbart stadium III, målbart stadium IVA, stadium IVB (med eller uten målbar sykdom) eller tilbakevendende (med eller uten målbar sykdom) endometriekreft.

• Det er tillatt for deltakere å ha mottatt:

  • en. Tidligere adjuvant kjemoterapi (f.eks. paklitaksel/karboplatin alene eller som en del av samtidig kjemoterapi og strålebehandling [med eller uten cisplatin])
  • b. Tidligere strålebehandling for behandling av endometriekreft. Tidligere strålebehandling kan ha inkludert bekkenstrålebehandling, utvidet feltbekken/paraaorta-strålebehandling, intravaginal brachyterapi og/eller palliativ strålebehandling. All strålebehandling må være gjennomført minst 4 uker før registrering.
  • c. Tidligere hormonbehandling for behandling av endometriekreft.
• Må være i stand til å starte studiemedikamentet mellom 3 til 8 uker (eller 21 til 56 dager) etter fullført sluttdose med kjemoterapi og pembrolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (se vedlegg A)
• Alder ≥ 18 år

• Deltakerne må ha normal organ- og benmargsfunksjon innen 2 uker før oppstart av protokollbehandling som definert nedenfor:

  • Systemlaboratorieverdi

  • Hematologisk

    • ANC ≥1,5 × 109 /L
    • Blodplater ≥100 × 109 /L
    • Hemoglobin ≥8 g/dL Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser tillates.
    • ALT og AST ≤3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over 1,5 x institusjonell ULN.
    • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolutt nøytrofiltall; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrense.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse i form av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk eller ufargede objektglass. Merk: bekreftelse på tilgjengelighet av arkivvev er det eneste kravet for kvalifisering, arkivvev trenger ikke å mottas av studieteamet før påmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har mottatt tidligere behandling med CDK4/6-hemmere, inkludert men ikke begrenset til tidligere abemaciclib-behandling.
• Eventuelle gastrointestinale dysfunksjoner som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamenter (f.eks. tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom, uløst kvalme, oppkast, diaré CTCAE v 5.0 > grad 1).
• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering.
• Pasienten har aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktviruspositivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt] B overflateantigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Større skader eller operasjon innen 14 dager før randomisering og/eller planlagt større operasjon i løpet av studieperioden under behandling. Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering.
• Annen ondartet sykdom med sykdomsfri ≤ 3 år bortsett fra: kurativt behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom i huden eller duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet eller annen kreft som av utforskeren anses å være ved lav risiko for tilbakefall av denne maligniteten.
• Aktive hjernemetastaser (f.eks. stabile i < 8 uker, ingen adekvat tidligere behandling med strålebehandling og/eller kirurgi, symptomatisk, krever behandling med anti-konvulsiv terapi. Kortikoidbehandling er tillatt dersom det administreres som stabil dose i minst 1 måned før randomisering).
• Kvinner som er gravide eller ammende. Effekten av studiemidlene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose med studiemiddel. Prevensjonsmetoder kan inkludere en intrauterin enhet (IUD) eller barrieremetode. Hvis kondom brukes som barrieremetode, bør et sæddrepende middel tilsettes som dobbel barrierebeskyttelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En negativ serumgraviditetstest er nødvendig for å delta i studien fra kvinner i fertil alder.
• Pasienten har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter utforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom/pneumonitt, alvorlig dyspné i hvile eller krever oksygenbehandling, alvorlig nyresykdom svekkelse [f.eks. estimert kreatininclearance <30ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Deltakere som på tidspunktet for studieregistrering er kjent for å kreve samtidig behandling med sterke CYP3A4-induktorer, eller sterke hemmere av CYP3A4. På grunn av potensielle medikamentinteraksjoner, er samtidig bruk av disse medisinene ikke tillatt under utprøvd behandling. Deltakere er kvalifisert for studieinngang dersom en passende erstatning er gjort før den første dosen med studiemedisin.
• Deltakere med personlig historie om noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikkelarytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
• Individer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak: individer som har blitt behandlet og er sykdomsfrie i minst 3 år før studieregistrering, eller individer som anses av behandlende etterforsker å ha lav risiko for tilbakefall av sykdom.