Studie fáze 1b/2 decitabinu a venetoclaxu v kombinaci s cíleným mutantním inhibitorem IDH1 olutasidenibem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk > 18 let
2. Účastníci musí mít zdokumentovanou mutaci genu IDH1
3. Účastníci s diagnózou relabující nebo refrakterní AML (včetně bifenotypové nebo bilineární leukémie včetně myeloidní složky nebo izolované extramedulární AML), vysoce rizikovým MDS pomocí IPSS-R nebo IPSS-M; NEBO
4. Účastníci s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí nebo nevhodní pro intenzivní chemoterapii, jsou také způsobilí. (pouze část 2. fáze)

5. Aby byli považováni za nezpůsobilé pro intenzivní chemoterapii, musí být účastníci definováni takto: věk 75 let nebo starší nebo věk 18 až 74 let s alespoň jednou z následujících komorbidit:

   1. Závažná srdeční porucha (např. městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu, ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris).
   2. Závažná plicní porucha (např. DLCO ≤ 65 % nebo usilovný výdechový objem za 1 sekundu [FEV1] ≤ 65 %).
   3. Clearance kreatininu ≥30 ml/min až <45 ml/min.
   4. Středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem >1,5 až 0,3,0 x horní hranice normálu (ULN)
   5. Stav výkonu ECOG 2 nebo 3
   6. Jakákoli jiná komorbidita, která podle zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro intenzivní chemoterapii
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2 (pokud věk 18 až 74 let s nově diagnostikovanou AML není způsobilý pro intenzivní chemoterapii podle 5e výše)
7. Adekvátní funkce ledvin včetně kreatininu < 1,5, pokud to nesouvisí s onemocněním nebo pokud věk 18 až 74 let s nově diagnostikovanou AML není způsobilý pro intenzivní chemoterapii podle 5c výše.
8. Přiměřená jaterní funkce (přímý bilirubin < 2x horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou nemocí fs nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT < 3x ULN, pokud se neuvažuje kvůli leukemickému postižení, v takovém případě přímý bilirubin nebo AST a/nebo ALT < 5x ULN budou považovány za vhodné, nebo pokud věk 18 až 74 let s nově diagnostikovanou AML není způsobilý pro intenzivní chemoterapii podle 5d výše)
9. V nepřítomnosti rychle proliferativního onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení alespoň 14 dní pro cytotoxické nebo necytotoxické (imunoterapeutické činidlo(a) nebo interval 5 poločasů předchozí léčby). Perorální hydroxyurea a/nebo cytarabin (až 2 g/m2) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povolen před zahájením studijní terapie, podle potřeby, z důvodu klinického přínosu a po diskusi s PI. Současná intratekální terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování v léčbě kontrolovaného onemocnění CNS je povoleno.
10. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WOCBP) a kteří neprodělali vasektomii, musí být ochotni používat bariérovou metodu antikoncepce a zdržet se dárcovství spermií z počátečního studovaného léku až do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s t(15;17) karyotypickou abnormalitou nebo akutní promyelocytární leukémií (francouzsko-americká-britská [FAB] třída M3-AML).
2. Účastníci s jakýmkoli souběžným nekontrolovaným klinicky významným zdravotním stavem včetně život ohrožující závažné infekce nebo psychiatrického onemocnění, které by mohlo účastníky vystavit nepřijatelnému riziku studijní léčby.
3. Účastníci s aktivním, nekontrolovaným postižením CNS leukémií
4. Účastníci s aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD) po transplantaci kmenových buněk (pacienti bez aktivní GVHD na chronické supresivní imunosupresi a/nebo fototerapii chronické kožní GVHD jsou povoleni po projednání s PI).
5. Účastníci s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním perorálních studovaných léků.
6. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) nebo známá infekce HIV.
7. Účastník má počet bílých krvinek > 25 x 10^9/l. (Poznámka: Hydroxymočovina a cytarabin mohou toto kritérium splnit.)
8. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem v moči nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci.

A) Vhodné vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují perorální nebo injekční hormonální antikoncepci, IUD a metody s dvojitou bariérou (například kondom v kombinaci se spermicidem).