Phase-1b/2-Studie zu Decitabin und Venetoclax in Kombination mit dem gezielt mutierten IDH1-Inhibitor Olutasidenib

Einschlusskriterien:

1. Alter > 18 Jahre
2. Die Teilnehmer müssen über eine dokumentierte IDH1-Genmutation verfügen
3. Teilnehmer mit der Diagnose rezidivierende oder refraktäre AML (einschließlich biphänotypischer oder bilinienbedingter Leukämie einschließlich einer myeloischen Komponente oder isolierter extramedullärer AML), Hochrisiko-MDS nach IPSS-R oder IPSS-M; ODER
4. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet oder geeignet sind. (Nur Phase-2-Teil)

5. Um für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage zu kommen, müssen die Teilnehmer folgende Kriterien erfüllen: Alter 75 Jahre oder älter oder Alter 18 bis 74 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:

   1. Schwere Herzerkrankung (z. B. behandlungsbedürftige kongestive Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris).
   2. Schwere Lungenerkrankung (z. B. DLCO ≤65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] ≤65 %).
   3. Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min bis <45 ml/min.
   4. Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin >1,5 bis 0,3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. ECOG-Leistungsstatus von 2 oder 3
   6. Jede andere Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass ein Patient für eine intensive Chemotherapie ungeeignet ist
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2 (es sei denn, das Alter zwischen 18 und 74 Jahren mit neu diagnostizierter AML ist nicht für eine intensive Chemotherapie gemäß 5e oben geeignet)
7. Ausreichende Nierenfunktion, einschließlich Kreatinin < 1,5, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit der Krankheit oder im Alter von 18 bis 74 Jahren mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie gemäß 5c oben geeignet sind.
8. Ausreichende Leberfunktion (direktes Bilirubin < 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf eine Gilbert-FS-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und/oder ALT < 5x ULN gelten als förderfähig, oder es sei denn, es handelt sich um Personen im Alter von 18 bis 74 Jahren mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie gemäß 5d oben in Frage kommen.
9. Liegt keine schnell proliferierende Erkrankung vor, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht zytotoxische Immuntherapeutika bzw. einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Oraler Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem Studienleiter zulässig. Eine gleichzeitige intrathekale Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder die Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-Erkrankung ist zulässig.
10. Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen bereit sein, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende aus dem ersten Studienmedikament zu verzichten.
11. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit t(15;17) karyotypischer Anomalie oder akuter Promyelozytärer Leukämie (Französisch-Amerikanisch-Britische [FAB] Klasse M3-AML).
2. Teilnehmer mit einer gleichzeitigen unkontrollierten, klinisch bedeutsamen Erkrankung, einschließlich einer lebensbedrohlichen schweren Infektion oder einer psychiatrischen Erkrankung, die die Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte.
3. Teilnehmer mit aktiver, unkontrollierter Leukämiebeteiligung des ZNS
4. Teilnehmer mit aktivem Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Status nach Stammzelltransplantation (Patienten ohne aktive GVHD unter chronisch supprimierender Immunsuppression und/oder Phototherapie bei chronischer Haut-GVHD sind nach Rücksprache mit dem PI zugelassen).
5. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
6. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
7. Der Teilnehmer hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 25 x 10^9/L. (Hinweis: Hydroxyharnstoff und Cytarabin dürfen dieses Kriterium erfüllen.)
8. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Urin-Schwangerschaftstest oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten.

A) Geeignete hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen orale oder injizierbare hormonelle Verhütungsmittel, Spiralen und Doppelbarrieremethoden (z. B. ein Kondom in Kombination mit einem Spermizid).