Fase 1b/2 undersøgelse af Decitabin og Venetoclax i kombination med den målrettede mutant IDH1-hæmmer Olutasidenib

Inklusionskriterier:

1. Alder > 18 år
2. Deltagerne skal have en dokumenteret IDH1-genmutation
3. Deltagere med en diagnose af recidiverende eller refraktær AML (herunder bifænotypisk eller bilineage leukæmi inklusive en myeloid komponent eller isoleret ekstramedullær AML), højrisiko MDS ved IPSS-R eller IPSS-M; ELLER
4. Deltagere med nyligt diagnosticeret AML, der ikke er kvalificerede eller egnede til intensiv kemoterapi, er også kvalificerede. (kun fase 2 portion)

5. For at blive betragtet som ikke berettiget til intensiv kemoterapi skal deltagerne defineres af følgende: Alder 75 år eller ældre, eller Alder 18 til 74 år med mindst én af følgende følgesygdomme:

   1. Alvorlig hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling, ejektionsfraktion ≤50 % eller kronisk stabil angina).
   2. Alvorlig lungelidelse (f.eks. DLCO ≤65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] ≤65 %).
   3. Kreatininclearance ≥30 ml/min til <45 ml/min.
   4. Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin >1,5 til 0,3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
   5. ECOG-ydelsesstatus på 2 eller 3
   6. Enhver anden komorbiditet, som ifølge investigator gør en patient uegnet til intensiv kemoterapi
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus </=2 (medmindre alderen 18 til 74 år med nydiagnosticeret AML ikke er kvalificeret til intensiv kemoterapi som i 5e ovenfor)
7. Tilstrækkelig nyrefunktion inklusive kreatinin < 1,5, medmindre det er relateret til sygdommen eller medmindre alderen 18 til 74 år med nydiagnosticeret AML ikke er kvalificeret til intensiv kemoterapi som i 5c ovenfor.
8. Tilstrækkelig leverfunktion (direkte bilirubin < 2x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmipåvirkning, og ASAT og/eller ALAT < 3x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning, i hvilket tilfælde direkte bilirubin eller ASAT og/eller ALT < 5x ULN vil blive betragtet som kvalificerede, eller medmindre alderen 18 til 74 år med nydiagnosticeret AML ikke er kvalificeret til intensiv kemoterapi som i 5d ovenfor)
9. I fravær af hurtig proliferativ sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til påbegyndelsestidspunktet være mindst 14 dage for cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk (immunterapimiddel(er) eller et interval på 5 halveringstider af den tidligere behandling. Oral hydroxyurinstof og/eller cytarabin (op til 2 g/m2) til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studiebehandlingen, efter behov, af klinisk fordel og efter drøftelse med PI. Samtidig intratekal behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt.
10. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), og som ikke har fået foretaget vasektomi, skal være villige til at bruge en barrieremetode til prævention og afstå fra sæddonation fra det indledende forsøgslægemiddel indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Villig og i stand til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller akut promyelocytisk leukæmi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] klasse M3-AML).
2. Deltagere med enhver samtidig ukontrolleret klinisk signifikant medicinsk tilstand, herunder livstruende alvorlig infektion eller psykiatrisk sygdom, som kunne placere deltagerne i en uacceptabel risiko for undersøgelsesbehandling.
3. Deltagere med aktiv, ukontrolleret leukæmi involvering af CNS
4. Deltagere med aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) status efter stamcelletransplantation (patienter uden aktiv GVHD på kronisk suppressiv immunsuppression og/eller fototerapi til kronisk hud-GVHD er tilladt efter drøftelse med PI).
5. Deltagere med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolisk tilstand, som kunne forstyrre absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin.
6. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion eller kendt HIV infektion.
7. Deltageren har et antal hvide blodlegemer > 25 x 10^9/L. (Bemærk: Hydroxyurea og cytarabin er tilladt at opfylde dette kriterium.)
8. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv uringraviditetstest eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention.

A) Passende højeffektive præventionsmetoder omfatter oral eller injicerbar hormonal prævention, spiral og dobbeltbarrieremetoder (f.eks. et kondom i kombination med et sæddræbende middel).