Studio di fase 1b/2 su decitabina e Venetoclax in combinazione con l'inibitore mutante mirato IDH1 Olutasidenib

Criterio di inclusione:

1. Età > 18 anni
2. I partecipanti devono avere una mutazione documentata del gene IDH1
3. Partecipanti con diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (inclusa leucemia bifenotipica o bilineare inclusa una componente mieloide o leucemia mieloide acuta extramidollare isolata), MDS ad alto rischio secondo IPSS-R o IPSS-M; O
4. Sono idonei anche i partecipanti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi non idonei o idonei alla chemioterapia intensiva. (Solo porzione Fase 2)

5. Per essere considerati non idonei alla chemioterapia intensiva, i partecipanti devono essere definiti in base a quanto segue: Età pari o superiore a 75 anni o Età compresa tra 18 e 74 anni con almeno una delle seguenti comorbidità:

   1. Grave disturbo cardiaco (p. es., insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, frazione di eiezione ≤50% o angina cronica stabile).
   2. Grave disturbo polmonare (p. es., DLCO ≤65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] ≤65%).
   3. Clearance della creatinina da ≥30 ml/min a <45 ml/min.
   4. Compromissione epatica moderata con bilirubina totale da >1,5 a 0,3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   5. Performance status ECOG pari a 2 o 3
   6. Qualsiasi altra comorbilità che, secondo lo sperimentatore, rende un paziente inappropriato per la chemioterapia intensiva
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </=2 (a meno che non abbiano un'età compresa tra 18 e 74 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia intensiva come indicato al punto 5e sopra)
7. Funzionalità renale adeguata inclusa creatinina < 1,5, a meno che non sia correlata alla malattia o a meno che non abbia un'età compresa tra 18 e 74 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi non idonea alla chemioterapia intensiva come indicato al punto 5c sopra.
8. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert fs o a un coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT < 3 volte ULN a meno che non sia considerato dovuto a un coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina diretta o AST e/o ALT < 5x ULN saranno considerati idonei, o a meno che l'età compresa tra 18 e 74 anni con LMA di nuova diagnosi non sia idonea alla chemioterapia intensiva come indicato al punto 5d sopra)
9. In assenza di malattia a rapida proliferazione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio sarà di almeno 14 giorni per i farmaci citotossici o non citotossici (agenti immunoterapici) o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente. L'idrossiurea orale e/o la citarabina (fino a 2 g/m2) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione sono consentite prima dell'inizio della terapia in studio, secondo necessità, per beneficio clinico e dopo aver discusso con il PI. È consentita una terapia intratecale concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC.
10. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile (WOCBP) e che non hanno subito vasectomie devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera e astenersi dalla donazione di sperma dal farmaco in studio iniziale fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Disposti e in grado di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con anomalia cariotipica t (15; 17) o leucemia promielocitica acuta (classe franco-americana-britannica [FAB] M3-AML).
2. Partecipanti con qualsiasi condizione medica concomitante non controllata clinicamente significativa, inclusa un'infezione grave pericolosa per la vita o una malattia psichiatrica, che potrebbe esporre i partecipanti a un rischio inaccettabile del trattamento in studio.
3. Partecipanti con coinvolgimento leucemico attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale
4. Partecipanti con stato attivo di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) dopo trapianto di cellule staminali (i pazienti senza GVHD attiva in immunosoppressione cronica soppressiva e/o fototerapia per GVHD cutanea cronica sono ammessi previa discussione con il PI).
5. Partecipanti con qualsiasi grave condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali in studio.
6. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) o infezione nota da HIV.
7. Il partecipante ha una conta dei globuli bianchi > 25 x 10^9/L. (Nota: è consentito che l'idrossiurea e la citarabina soddisfino questo criterio.)
8. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza sulle urine positivo o donne in età fertile che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione.

A) I metodi contraccettivi appropriati e altamente efficaci includono il controllo delle nascite ormonale orale o iniettabile, la spirale e i metodi a doppia barriera (ad esempio un preservativo in combinazione con uno spermicida).