Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované terapie THP-00101, THP-00102 a THP-00103 u pacientů s T2DM a esenciální hypertenzí (THP-001-031)

Kritéria zahrnutí:

• Screening (V1)

  1. Dospělí muži a ženy ve věku 19 let (zákonný věk dospělosti každé země) a starší v den písemného informovaného souhlasu
  2. Subjekty s diabetes mellitus 2. typu doprovázené esenciální hypertenzí
  3. Subjekty s následujícími hladinami hemoglobinu A1c (HbA1c) a plazmatické glukózy nalačno (FPG) při screeningu (V1)*
• hemoglobin A1c menší nebo roven 9,5 % a více než 6,5 %

• plazmatická glukóza nalačno nižší nebo rovna 270 mg/dl

  • Včetně subjektů, které neužívaly perorální hypoglykemická činidla do 8 týdnů od screeningu, a subjektů, které užívaly metformin v monoterapii nebo dvojkombinační terapii, která zahrnovala metformin po dobu 8 týdnů nebo déle od screeningu 4. Subjekty s následujícím průměrným systolickým krevním tlakem vsedě (MSSBP) měřeným v referenční rameno** při screeningu (V1)***
• Pokud neužíváte antihypertenziva: MSSBP nižší než 160 mmHg a vyšší než 140 mmHg

• Pokud užíváte antihypertenziva: MSSBP nižší než 160 mmHg a vyšší než 130 mmHg **Referenční rameno: Rameno s vyšším MSSBP po jeho trojnásobném měření v každé paži při screeningu (V1) (Pokud je MSSBP mezi oběma rameny stejný, pak je jako referenční rameno vybráno rameno s vyšším středním diastolickým krevním tlakem vsedě (MSDBP).

  ***Klasifikováno podle toho, zda byla antihypertenziva podána do 4 týdnů od screeningu (V1) 5 Subjektů, které zkoušející považoval za vhodné přerušit užívání perorálních hypoglykemických látek a antihypertenziv, jiných než existující metformin, během studie (s metforminem udržována na minimálně 1 000 mg/den) 6 subjektů, které obdržely dostatečné vysvětlení cílů a obsahu studie a dobrovolně poskytli písemný informovaný souhlas

• Základní linie (V2)

  1. Subjekty s následujícími základními hladinami HbA1c a FPG (V2) - HbA1c nižším nebo rovným 9,5 % a více než 6,5 % - FPG nižším nebo rovným 270 mg/dl 2. Subjekty s následujícím MSSBP měřeným v referenční rameno na začátku (V2) - MSSBP nižší než 160 mmHg a více než 140 mmHg 3. Subjekty, které neužívaly jiné perorální hypoglykemické léky než stejnou dávku metforminu (více než 1 000 mg/den) po dobu alespoň 8 týdnů před výchozím stavem (V2) 4. Subjekty, které neužívaly antihypertenziva alespoň 2 týdny před výchozí hodnotou (V2) 5. Subjekty bez diskvalifikujících kritérií pro zařazení/vyloučení screeningu (V1) při opětovném hodnocení způsobilosti na začátku (V2) 6. Subjekty s shoda 70 % nebo vyšší s hodnoceným produktem během období záběhu

• Období prodloužení

  1. Subjekty, které dokončily všechny procedury léčebného období. Subjekty, které nejsou vhodné k účasti ve studii prodlouženého období, s ohledem na bezpečnost atd., mohou být vyloučeny.

  2. Subjekty, které obdržely dostatečné vysvětlení cílů a obsahu studie prodlouženého období a dobrovolně poskytly písemný informovaný souhlas

     Kritéria vyloučení:

  1. Subjekty s následujícími krevními tlaky měřenými při screeningu (V1) a randomizaci (V2)

  (1) Subjekty s následujícími MSDBP naměřenými v referenční větvi

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Subjekty s následujícím rozdílem průměrného krevního tlaku naměřeného třikrát po sobě v každé paži s odstupem alespoň 2 minut při screeningu (V1): MSSBP ≥20 mmHg a MSDBP ≥10 mmHg 2. Subjekty s BMI >35 kg/m2 3. Subjekty s následujícími komorbiditami nebo stavy

  1. Mírné až těžké poškození jater
  2. Biliární obstrukce nebo cholestáza
  3. AST nebo ALT ≥ 2 x ULN
  4. Celkový bilirubin > 2 x ULN
  5. Pacienti se středně těžkou (stadium 3b) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR podle IDMS-MDRD <45 ml/min/1,73 m2)
  6. Akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin, jako je dehydratace, těžká infekce, kardiovaskulární kolaps (šok) a sepse
  7. Diabetické prekoma a kóma
  8. Těžká infekce nebo těžký traumatismus
  9. Podvýživa, hladovění, oslabení, nedostatečnost hypofýzy nebo dysfunkce nadledvin
  10. Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou způsobit tkáňovou hypoxii, jako je respirační selhání (plicní infarkt a těžká plicní dysfunkce) a šok a gastrointestinální poruchy včetně dehydratace, průjmu a zvracení
  11. Ortostatická hypotenze s příznaky
  12. Klinicky významná ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, flutter síní nebo jiná arytmie považovaná za klinicky významnou podle posouzení zkoušejícího
  13. Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, těžká obstrukční choroba koronárních tepen, aortální stenóza, hemodynamicky významná stenóza aortální chlopně nebo mitrální chlopně
  14. Choroby chřadnutí, autoimunitní onemocnění a onemocnění pojivové tkáně
  15. Dysurie, anurie, oligurie a ischurie, které nelze kontrolovat léky
  16. Gastrointestinální onemocnění, která mohou ovlivnit vstřebávání hodnoceného přípravku (gastrointestinální vřed, gastritida, žaludeční křeče, gastroezofageální refluxní choroba, Crohnova choroba atd.)

  17. Jedinci, kteří jsou HBsAg pozitivní§ nebo HCV protilátky pozitivní∥

      §Zúčastnit se mohou subjekty, které stabilně užívají antivirové přípravky

      ∥Zúčastnit se mohou subjekty s negativními výsledky testu HCV RNA

  18. Subjekty, které jsou pozitivní na HIV Ag/Ab kombinovaný test 4. Subjekty s následující anamnézou
  1. Hereditární angioedém nebo angioedém způsobený léčbou inhibitorem ACE nebo antagonistou angiotensinu II.
  2. Dědičné problémy, jako je intolerance galaktózy, Lappův nedostatek laktózy, glukózo-galaktózová malabsorpce atd.
  3. Diabetes mellitus 1. typu, sekundární diabetes mellitus, laktátová acidóza, akutní nebo chronická metabolická acidóza a ketoacidóza včetně diabetické ketoacidózy doprovázené nebo neprovázené kómatem
  4. Zneužívání drog nebo zneužívání alkoholu
  5. Sekundární hypertenze v anamnéze nebo veškerá anamnéza podezření na sekundární hypertenzi (bez omezení na následující: koarktace aorty, primární hyperaldosteronismus, stenóza renální arterie, Cushingův syndrom, feochromocytom, polycystické onemocnění ledvin atd.)
  6. Těžké srdeční selhání (NYHA třída III a IV), ischemická choroba srdeční (nestabilní angina pectoris a infarkt myokardu) a onemocnění periferních cév, která se objevila během 24 týdnů před screeningem (V1)
  7. Těžká cerebrovaskulární onemocnění (mrtvice, mozkový infarkt, mozkové krvácení atd.), která se objevila během 24 týdnů před screeningem (V1)
  8. Středně závažná nebo maligní retinopatie, která se objevila během 24 týdnů před screeningem (V1) (sítnicové krvácení, poruchy vidění a mikroaneuryzma sítnice, které se vyskytly během posledních 24 týdnů)
  9. Infekce močových cest nebo genitální infekce, ke kterým došlo během 16 týdnů před screeningem (V1)
  10. Zhoubné nádory, které se vyskytly během posledních 5 let. Subjekty, u kterých nedošlo k recidivě po dobu alespoň 5 let poté, co byli prohlášeni za vyléčené, nebo v případech bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu štítné žlázy nebo karcinomu in situ na jiných místech, jedinci, u kterých nedošlo k recidivám alespoň 3 let poté, co byli prohlášeni za vyléčené, mohou být zařazeni na základě lékařského úsudku zkoušejícího.
  1. Bariatrická operace nebo operace břišního pásu do 12 měsíců před screeningem (V1)
  2. Perkutánní transluminální koronární angioplastika nebo bypass koronární tepny do 24 týdnů před screeningem (V1)
  3. Antiobezitika nebo léky na základě úsudku výzkumníka, které mohou mít významný vliv na kontrolu hmotnosti během 12 týdnů před screeningem (V1)
  4. Systémové kortikosteroidy používané po dobu 2 týdnů nebo déle, během 8 týdnů před screeningem (V1) (inhalační a topické přípravky, oční kapky, intranazální, intraartikulární podání a další lokalizované podání jsou povoleny bez ohledu na délku trvání)
  5. Inzulínové injekce nebo agonisté receptoru GLP-1 podávané déle než 7 dní po sobě nebo nenásledně během 8 týdnů před screeningem (V1)
  6. Současná léčba trojkombinací antihypertenziv nebo současná léčba dvojkombinací zahrnující vysokou dávku amlodipinu (10 mg)
  7. Současná léčba monoterapií hypoglykemickými látkami kromě metforminu nebo současná léčba trojkombinací včetně metforminu
  8. Současná léčba léky obsahujícími aliskiren
  9. Subjekty, které jsou aktuálně na dialýze
  10. Plánované testy zahrnující intravenózní podání radiograficky jodovaných kontrastních látek od 48 hodin před zaváděcím obdobím do konce studie (např. intravenózní urografie, intravenózní angiografie, vaskulární angiografie, počítačová tomografie s použitím kontrastních látek atd.) 6. Subjekty kteří jsou přecitlivělí na léčivé látky (dapagliflozin nebo telmisartan) nebo jiné složky hodnoceného přípravku 7. Osoby s anamnézou přecitlivělosti na metformin nebo biguanidy 8. Osoby, které se účastnily jiných klinických studií během 12 týdnů před užitím hodnoceného přípravku tohoto studie a byly jim podávány (nebo dostávaly) jiné hodnocené produkty (nebo zařízení) 9. Těhotné nebo kojící ženy 10. Ženy a muži ve fertilním věku, kteří plánují těhotenství nebo nesouhlasí s prováděním vhodné antikoncepce od screeningu (V1) do 4 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Vhodné antikoncepční metody pro tuto studii jsou následující:
  1. Hormonální antikoncepce (perorální přípravky, injekce, implantáty atd.)
  2. IUD nebo IUS
  3. Mužská nebo ženská sterilizace (např. vazektomie, hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie atd.)
  4. Duální metody: Současné použití 1) až 3) metod a bariérové ​​metody¶ nebo současné použití dvoubariérových metod# (současné použití čepice/bránice a mužského kondomu) a spermicidu

  5. Sexuální abstinence: Je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Pokud však věk, zaměstnání, životní styl nebo sexuální orientace účastníka podle rozhodnutí zkoušejícího zaručuje antikoncepci, je přípustná i přísná abstinence od pohlavního styku. Periodická sexuální abstinence (např. kalendářní metoda, symptotermální metoda, postovulační metoda atd.) a vysazení (coitus interruptus) nejsou přijatelné metody antikoncepce.

     • Mužský kondom, ženský kondom, čepice, bránice, houba atd. #Současné použití mužských a ženských kondomů však není povoleno 11. Subjekty, které nejsou vhodné k účasti v této studii na základě úsudku výzkumníka.