Un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado de forma activa para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia combinada de THP-00101, THP-00102 y THP-00103 en sujetos con DM2 e hipertensión esencial (THP-001-031)

Criterios de inclusión:

• Detección (V1)

  1. Hombres y mujeres adultos de 19 años (la edad adulta legal de cada país) o más en la fecha del consentimiento informado por escrito.
  2. Sujetos con diabetes mellitus tipo 2 acompañada de hipertensión esencial
  3. Sujetos con los siguientes niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) y glucosa plasmática en ayunas (FPG) en el momento de la selección (V1)*
• hemoglobina A1c menor o igual a 9,5% y más de 6,5%

• Glucosa plasmática en ayunas menor o igual a 270 mg/dL.

  • Incluyendo sujetos que no usaron agentes hipoglucemiantes orales dentro de las 8 semanas posteriores a la selección y sujetos que tomaron monoterapia con metformina o terapia de combinación dual que incluyó metformina durante 8 semanas o más desde la selección 4. Sujetos con la siguiente presión arterial sistólica media sentado (MSSBP) medida en el brazo de referencia** en el cribado (V1)***
• Si no toma agentes antihipertensivos: MSSBP menos de 160 mmHg y más de 140 mmHg

• Si toma agentes antihipertensivos: MSSBP menos de 160 mmHg y más de 130 mmHg **Brazo de referencia: el brazo con la MSSBP más alta después de medirla 3 veces en cada brazo en la selección (V1) (si la MSSBP es la misma en ambos brazos, luego se selecciona como brazo de referencia el brazo con la presión arterial diastólica media sentada (MSDBP, por sus siglas en inglés) más alta).

  ***Clasificado según si se administraron agentes antihipertensivos dentro de las 4 semanas posteriores a la selección (V1) 5 Sujetos que el investigador consideró apropiado suspender el uso de agentes hipoglucemiantes orales y agentes antihipertensivos, distintos de la metformina existente, durante el estudio (con metformina mantenido en un mínimo de 1.000 mg/día) 6 Sujetos que recibieron una explicación suficiente de los objetivos y el contenido del estudio y proporcionaron voluntariamente su consentimiento informado por escrito

• Línea de base (V2)

  1. Sujetos con los siguientes niveles de HbA1c y FPG al inicio del estudio (V2): - HbA1c menor o igual a 9,5 % y más de 6,5 % - FPG menor o igual a 270 mg/dL 2. Sujetos con los siguientes niveles de MSSBP medidos en el grupo de referencia al inicio (V2): MSSBP menos de 160 mmHg y más de 140 mmHg 3. Sujetos que no tomaron agentes hipoglucemiantes orales distintos de la misma dosis de metformina (más de 1000 mg/día) durante al menos 8 semanas antes del inicio (V2) 4. Sujetos que no tomaron agentes antihipertensivos durante al menos 2 semanas antes del inicio (V2) 5. Sujetos sin criterios de inclusión/exclusión descalificantes de detección (V1) al evaluar la elegibilidad nuevamente al inicio (V2) 6. Sujetos con Cumplimiento del 70% o más con el producto en investigación durante el período de rodaje.

• Período de extensión

  1. Sujetos que hayan completado todos los procedimientos del período de tratamiento. Se pueden excluir los sujetos que no sean aptos para participar en el estudio del período de extensión, por razones de seguridad, etc.

  2. Sujetos que recibieron una explicación suficiente de los objetivos y el contenido del estudio del período de extensión y proporcionaron voluntariamente su consentimiento informado por escrito.

     Criterios de exclusión:

  1. Sujetos con las siguientes presiones arteriales medidas en el momento de la selección (V1) y la aleatorización (V2)

  (1) Sujetos con la siguiente MSDBP medida en el grupo de referencia

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Sujetos con la siguiente diferencia en la presión arterial media medida tres veces consecutivas en cada brazo con al menos 2 minutos de diferencia en el momento de la selección (V1): MSSBP ≥20 mmHg y MSDBP ≥10 mmHg 2. Sujetos con un IMC de >35 kg/m2 3. Sujetos con las siguientes comorbilidades o condiciones

  1. Insuficiencia hepática de leve a grave
  2. Obstrucción biliar o colestasis
  3. AST o ALT ≥2 x LSN
  4. Bilirrubina total >2 x LSN
  5. Pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3b) o grave (TFGe según IDMS-MDRD <45 ml/min/1,73 m2)
  6. Condiciones agudas que pueden afectar la función renal, como deshidratación, infección grave, colapso cardiovascular (shock) y sepsis.
  7. Precoma diabético y coma.
  8. Infección grave o traumatismo grave.
  9. Desnutrición, inanición, debilitamiento, insuficiencia pituitaria o disfunción suprarrenal
  10. Enfermedades agudas o crónicas que pueden causar hipoxia tisular, como insuficiencia respiratoria (infarto pulmonar y disfunción pulmonar grave) y shock, y trastornos gastrointestinales que incluyen deshidratación, diarrea y vómitos.
  11. Hipotensión ortostática con síntomas.
  12. Taquicardia ventricular clínicamente significativa, fibrilación auricular, aleteo auricular u otra arritmia considerada clínicamente significativa a juicio del investigador.
  13. Miocardiopatía hipertrófica obstructiva, enfermedad arterial coronaria obstructiva grave, estenosis aórtica, estenosis de válvula aórtica o mitral hemodinámicamente significativa
  14. Enfermedades debilitantes, enfermedades autoinmunes y enfermedades del tejido conectivo.
  15. Disuria, anuria, oliguria e ischuria que no pueden controlarse con medicamentos.
  16. Enfermedades gastrointestinales que puedan afectar la absorción del producto en investigación (úlcera gastrointestinal, gastritis, espasmo gástrico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad de Crohn, etc.)

  17. Sujetos que son positivos para HBsAg§ o anticuerpos contra el VHC positivos∥

      §Podrán participar sujetos que estén tomando productos antivirales de forma estable.

      ∥Podrán participar sujetos con resultados negativos en la prueba de ARN del VHC

  18. Sujetos que dan positivo en la prueba combinada VIH Ag/Ab 4. Sujetos con el siguiente historial médico
  1. Angioedema hereditario o angioedema causado por tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angiotensina II.
  2. Problemas hereditarios como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa lapona, malabsorción de glucosa-galactosa, etc.
  3. Diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus secundaria, acidosis láctica, acidosis metabólica aguda o crónica y cetoacidosis, incluida la cetoacidosis diabética acompañada o no de coma.
  4. Abuso de drogas o abuso de alcohol
  5. Antecedentes médicos de hipertensión secundaria o todos los antecedentes médicos sospechosos de hipertensión secundaria (sin limitarse a los siguientes: coartación de aorta, hiperaldosteronismo primario, estenosis de la arteria renal, síndrome de Cushing, feocromocitoma, poliquistosis renal, etc.)
  6. Insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV de la NYHA), cardiopatía isquémica (angina inestable e infarto de miocardio) y enfermedades vasculares periféricas que ocurrieron dentro de las 24 semanas anteriores a la selección (V1)
  7. Enfermedades cerebrovasculares graves (accidente cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, etc.) que ocurrieron dentro de las 24 semanas anteriores a la selección (V1)
  8. Retinopatía moderada o maligna que ocurrió dentro de las 24 semanas anteriores a la selección (V1) (hemorragia retiniana, alteración visual y microaneurisma retiniano que ocurrió dentro de las últimas 24 semanas)
  9. Infección del tracto urinario o infección genital que ocurrió dentro de las 16 semanas anteriores a la evaluación (V1)
  10. Tumores malignos que ocurrieron en los últimos 5 años. Sujetos que no experimentaron recurrencia durante al menos 5 años después de haber sido declarados curados o en los casos de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de tiroides o carcinoma in situ en otros sitios, sujetos que no experimentaron recurrencia durante al menos 3 años años después de haber sido declarado curado pueden inscribirse según el criterio médico del investigador 5. Sujetos que recibieron el siguiente medicamento o terapia no farmacológica en el momento de la selección (V1)
  1. Cirugía bariátrica o cirugía con banda gástrica dentro de los 12 meses previos al cribado (V1)
  2. Angioplastia coronaria transluminal percutánea o cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria dentro de las 24 semanas previas a la selección (V1)
  3. Fármacos antiobesicos o fármacos que, a juicio del investigador, pueden tener efectos significativos sobre el control del peso dentro de las 12 semanas previas a la selección (V1)
  4. Corticosteroides sistémicos utilizados durante 2 semanas o más, dentro de las 8 semanas anteriores a la selección (V1) (se permiten agentes inhalados y tópicos, gotas para los ojos, administración intranasal, intraarticular y otras administraciones localizadas independientemente de la duración)
  5. Inyecciones de insulina o agonistas del receptor de GLP-1 administrados durante más de 7 días de forma consecutiva o no consecutiva dentro de las 8 semanas anteriores a la selección (V1)
  6. Tratamiento actual con la combinación triple de agentes antihipertensivos, o tratamiento actual con la combinación dual que incluye amlodipino en dosis altas (10 mg)
  7. Tratamiento actual con monoterapia de agentes hipoglucemiantes, excepto metfomina, o tratamiento actual con combinación triple que incluye metformina.
  8. Tratamiento actual con medicamentos que contienen aliskiren.
  9. Sujetos que actualmente reciben diálisis.
  10. Pruebas programadas que implican la administración intravenosa de agentes de contraste yodados radiográficos desde 48 horas antes del período de preinclusión hasta el final del estudio (p. ej., urografía intravenosa, angiografía intravenosa, angiografía vascular, tomografía computarizada con agentes de contraste, etc.) 6. Sujetos que son hipersensibles a los ingredientes activos (dapagliflozina o telmisartán) u otros ingredientes del producto en investigación 7. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a metformina o biguanidas 8. Sujetos que participaron en otros ensayos clínicos dentro de las 12 semanas anteriores a tomar el producto en investigación de este estudio y se les administraron (o recibieron) otros productos (o dispositivos) en investigación 9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia 10. Mujeres y hombres en edad fértil que tengan planes de quedar embarazadas o no acepten utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el cribado (V1) hasta 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Los métodos anticonceptivos apropiados para este estudio son los siguientes:
  1. Anticonceptivos hormonales (productos orales, inyecciones, implantes, etc.)
  2. DIU o SIU
  3. Esterilización masculina o femenina (p. ej., vasectomía, histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral, etc.)
  4. Métodos duales: Uso simultáneo de los métodos 1) a 3) y el método de barrera¶ o uso simultáneo de los métodos de doble barrera# (uso simultáneo de capuchón/diafragma y condón masculino) y el espermicida

  5. Abstinencia sexual: se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. Sin embargo, si la edad, trabajo, estilo de vida u orientación sexual del participante asegura la anticoncepción según la decisión del investigador, también se permite la abstinencia estricta de las relaciones sexuales. La abstinencia sexual periódica (p. ej., método del calendario, método sintotérmico, método posovulación, etc.) y la abstinencia (coito interrumpido) no son métodos anticonceptivos aceptables.

     • Condón masculino, condón femenino, gorro, diafragma, esponja, etc. #Sin embargo, no se permite el uso simultáneo de condones masculinos y femeninos 11. Sujetos no aptos para participar en este estudio según el criterio del investigador.