Um ensaio clínico de fase 3 randomizado, duplo-cego, multicêntrico e com controle ativo para avaliar a eficácia e segurança da terapia combinada de THP-00101, THP-00102 e THP-00103 em indivíduos com DM2 e hipertensão essencial (THP-001-031)

Critérios de inclusão:

• Triagem (V1)

  1. Homens e mulheres adultos com 19 anos (idade legal de cada país) ou mais na data do consentimento informado por escrito
  2. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de hipertensão essencial
  3. Indivíduos com os seguintes níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e glicose plasmática em jejum (FPG) na triagem (V1)*
• hemoglobina A1c menor ou igual a 9,5% e maior que 6,5%

• glicemia plasmática em jejum menor ou igual a 270 mg/dL

  • Incluindo indivíduos que não usaram agentes hipoglicemiantes orais dentro de 8 semanas a partir da triagem e indivíduos que tomaram monoterapia com metformina ou terapia de combinação dupla que incluiu metformina por 8 semanas ou mais a partir da triagem 4. Indivíduos com a seguinte pressão arterial sistólica média sentada (MSSBP) medida em o braço de referência** na triagem (V1)***
• Se não estiver tomando agentes anti-hipertensivos: MSSBP menor que 160 mmHg e maior que 140 mmHg

• Se estiver tomando agentes anti-hipertensivos: MSSBP menor que 160 mmHg e maior que 130 mmHg **Braço de referência: O braço com a MSSBP mais alta após medi-la 3 vezes em cada braço na triagem (V1) (se a MSSBP for a mesma entre ambos os braços, então, o braço com a pressão arterial diastólica média mais alta (MSDBP) é selecionado como o braço de referência.)

  ***Classificado com base na administração de agentes anti-hipertensivos dentro de 4 semanas após a triagem (V1) 5 Indivíduos considerados pelo investigador apropriados para descontinuar o uso de agentes hipoglicemiantes orais e agentes anti-hipertensivos, além da metformina existente, durante o estudo (com metformina mantido em um mínimo de 1.000 mg/dia) 6 Indivíduos que receberam uma explicação suficiente dos objetivos e conteúdo do estudo e forneceram voluntariamente consentimento informado por escrito

• Linha de base (V2)

  1. Indivíduos com os seguintes níveis de HbA1c e FPG no início do estudo (V2) - HbA1c menor ou igual a 9,5% e superior a 6,5% - FPG menor ou igual a 270 mg/dL 2. Indivíduos com os seguintes MSSBP medidos no braço de referência na linha de base (V2) - MSSBP inferior a 160 mmHg e mais de 140 mmHg 3. Indivíduos que não tomaram agentes hipoglicemiantes orais diferentes da mesma dose de metformina (mais de 1.000 mg/dia) por pelo menos 8 semanas antes da linha de base (V2) 4. Indivíduos que não tomaram agentes anti-hipertensivos por pelo menos 2 semanas antes do início do estudo (V2) 5. Indivíduos sem critérios desqualificantes de inclusão/exclusão de triagem (V1) ao avaliar a elegibilidade novamente no início do estudo (V2) 6. Indivíduos com conformidade de 70% ou superior com o produto sob investigação durante o período de rodagem

• Período de extensão

  1. Sujeitos que completaram todos os procedimentos do período de tratamento. Sujeitos que não sejam adequados para participar do estudo do período de extensão, por questões de segurança, etc., podem ser excluídos.

  2. Sujeitos que receberam uma explicação suficiente dos objetivos e conteúdo do estudo do período de extensão e forneceram voluntariamente consentimento informado por escrito

     Critérios de exclusão:

  1. Indivíduos com as seguintes pressões arteriais medidas na triagem (V1) e na randomização (V2)

  (1) Indivíduos com o seguinte MSDBP medido no braço de referência

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Indivíduos com a seguinte diferença na pressão arterial média medida três vezes consecutivas em cada braço com pelo menos 2 minutos de intervalo na triagem (V1): MSSBP ≥20 mmHg e MSDBP ≥10 mmHg 2. Indivíduos com IMC de >35 kg/m2 3. Indivíduos com as seguintes comorbidades ou condições

  1. Insuficiência hepática leve a grave
  2. Obstrução biliar ou colestase
  3. AST ou ALT ≥2 x LSN
  4. Bilirrubina total >2 x LSN
  5. Pacientes com insuficiência renal moderada (estágio 3b) ou grave (TFGe por IDMS-MDRD <45 mL/min/1,73 m2)
  6. Condições agudas que podem afetar a função renal, como desidratação, infecção grave, colapso cardiovascular (choque) e sepse
  7. Pré-coma e coma diabético
  8. Infecção grave ou traumatismo grave
  9. Desnutrição, fome, debilitação, insuficiência hipofisária ou disfunção adrenal
  10. Doenças agudas ou crônicas que podem causar hipóxia tecidual, como insuficiência respiratória (infarto pulmonar e disfunção pulmonar grave) e choque, e distúrbios gastrointestinais, incluindo desidratação, diarreia e vômitos
  11. Hipotensão ortostática com sintomas
  12. Taquicardia ventricular clinicamente significativa, fibrilação atrial, flutter atrial ou outra arritmia considerada clinicamente significativa conforme julgado pelo investigador
  13. Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, doença arterial coronariana obstrutiva grave, estenose aórtica, valva aórtica hemodinamicamente significativa ou estenose da valva mitral
  14. Doenças devastadoras, doenças autoimunes e doenças do tecido conjuntivo
  15. Disúria, anúria, oligúria e ischúria que não podem ser controladas por medicamentos
  16. Doenças gastrointestinais que podem afetar a absorção do produto sob investigação (úlcera gastrointestinal, gastrite, espasmo gástrico, doença do refluxo gastroesofágico, doença de Crohn, etc.)

  17. Indivíduos que são HBsAg positivos§ ou anticorpos anti-HCV positivos∥

      §Sujeitos que estejam tomando produtos antivirais de forma estável podem participar

      ∥Indivíduos com resultados negativos no teste de RNA do HCV podem participar

  18. Indivíduos que são positivos para o teste combinado HIV Ag/Ab 4. Indivíduos com o seguinte histórico médico anterior
  1. Angioedema hereditário ou angioedema causado por tratamento com inibidor da ECA ou antagonista da angiotensina II.
  2. Problemas hereditários, como intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp, má absorção de glicose-galactose, etc.
  3. Diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus secundário, acidose láctica, acidose metabólica aguda ou crónica e cetoacidose, incluindo cetoacidose diabética acompanhada ou não de coma
  4. Abuso de drogas ou abuso de álcool
  5. História médica pregressa de hipertensão secundária ou toda história médica suspeita de hipertensão secundária (não limitada ao seguinte: coarctação da aorta, hiperaldosteronismo primário, estenose da artéria renal, síndrome de Cushing, feocromocitoma, doença renal policística, etc.)
  6. Insuficiência cardíaca grave (classes III e IV da NYHA), doença cardíaca isquêmica (angina instável e infarto do miocárdio) e doenças vasculares periféricas que ocorreram nas 24 semanas anteriores à triagem (V1)
  7. Doenças cerebrovasculares graves (acidente vascular cerebral, infarto cerebral, hemorragia cerebral, etc.) que ocorreram nas 24 semanas anteriores à triagem (V1)
  8. Retinopatia moderada ou maligna que ocorreu nas 24 semanas anteriores à triagem (V1) (hemorragia retiniana, distúrbio visual e microaneurisma retiniano que ocorreu nas últimas 24 semanas)
  9. Infecção do trato urinário ou infecção genital que ocorreu nas 16 semanas anteriores à triagem (V1)
  10. Tumores malignos que ocorreram nos últimos 5 anos. Indivíduos que não apresentaram recorrência por pelo menos 5 anos após serem declarados curados ou nos casos de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, câncer de tireoide ou carcinoma in situ em outros locais, indivíduos que não apresentaram recorrência por pelo menos 3 anos após serem declarados curados podem ser inscritos com base no julgamento médico do investigador 5. Indivíduos que receberam a seguinte medicação ou terapia não farmacológica na triagem (V1)
  1. Cirurgia bariátrica ou cirurgia de banda voltal nos 12 meses anteriores à triagem (V1)
  2. Angioplastia coronária transluminal percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica dentro de 24 semanas antes da triagem (V1)
  3. Medicamentos antiobesicos ou medicamentos baseados no julgamento do investigador como capazes de ter efeitos significativos no controle de peso dentro de 12 semanas antes da triagem (V1)
  4. Corticosteróides sistêmicos usados ​​por 2 semanas ou mais, dentro de 8 semanas antes da triagem (V1) (agentes inalados e tópicos, colírios, administração intranasal, intra-articular e outras administrações localizadas são permitidos, independentemente da duração)
  5. Injeções de insulina ou agonistas do receptor GLP-1 administrados por mais de 7 dias consecutivos ou não consecutivos dentro de 8 semanas antes da triagem (V1)
  6. Tratamento atual pela combinação tripla de agentes anti-hipertensivos ou tratamento atual pela combinação dupla incluindo amlodipina em altas doses (10 mg)
  7. Tratamento atual pela monoterapia de agentes hipoglicemiantes exceto metfomina ou tratamento atual pela combinação tripla incluindo metformina
  8. Tratamento atual com medicamentos contendo aliscireno
  9. Indivíduos atualmente em diálise
  10. Testes programados envolvendo a administração intravenosa de agentes de contraste iodados radiográficos de 48 horas antes do período de run-in até o final do estudo (por exemplo, urografia intravenosa, angiografia intravenosa, angiografia vascular, tomografia computadorizada usando agentes de contraste, etc.) 6. Sujeitos que são hipersensíveis aos ingredientes ativos (dapagliflozina ou telmisartan) ou outros ingredientes do produto sob investigação 7. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade à metformina ou biguanidas 8. Indivíduos que participaram de outros ensaios clínicos dentro de 12 semanas antes de tomar o produto sob investigação deste estudo e foram administrados (ou recebidos) outros produtos (ou dispositivos) sob investigação 9. Mulheres grávidas ou amamentando 10. Mulheres e homens com potencial para engravidar que têm planos de gravidez ou não concordam em realizar contracepção adequada desde a triagem (V1) até 4 semanas após a última dose do produto sob investigação. Os métodos contraceptivos apropriados para este estudo são os seguintes:
  1. Contraceptivos hormonais (produtos orais, injeções, implantes, etc.)
  2. DIU ou DIU
  3. Esterilização masculina ou feminina (por exemplo, vasectomia, histerectomia, ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral, etc.)
  4. Métodos duplos: Uso simultâneo dos métodos 1) a 3) e do método de barreira¶ ou uso simultâneo dos métodos de barreira dupla# (uso simultâneo de capuz/diafragma e preservativo masculino) e do espermicida

  5. Abstinência sexual: É considerado um método altamente eficaz apenas se definido como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. No entanto, se a idade, trabalho, estilo de vida ou orientação sexual do participante garantir a contracepção de acordo com a decisão do investigador, a abstinência estrita de relações sexuais também é permitida. A abstinência sexual periódica (por exemplo, método de calendário, método sintotérmico, método pós-ovulação, etc.) e abstinência (coito interrompido) não são métodos contraceptivos aceitáveis.

     • Preservativo masculino, feminino, gorro, diafragma, esponja, etc. #No entanto, não é permitido o uso simultâneo de preservativos masculinos e femininos 11. Sujeitos inadequados para participar deste estudo com base no julgamento do investigador.