Randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane substancją czynną badanie kliniczne III fazy mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej THP-00101, THP-00102 i THP-00103 u pacjentów z T2DM i nadciśnieniem pierwotnym (THP-001-031)

Kryteria włączenia:

• Projekcja (V1)

  1. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku 19 lat (prawny wiek pełnoletności w każdym kraju) i starsi w dniu wyrażenia pisemnej świadomej zgody
  2. Pacjenci z cukrzycą typu 2 z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym
  3. Pacjenci z następującymi stężeniami hemoglobiny A1c (HbA1c) i glukozy w osoczu na czczo (FPG) w badaniu przesiewowym (V1)*
• hemoglobina A1c mniejsza lub równa 9,5% i większa niż 6,5%

• stężenie glukozy w osoczu na czczo mniejsze lub równe 270 mg/dl

  • W tym pacjenci, którzy nie stosowali doustnych leków hipoglikemizujących w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego oraz pacjenci, którzy przyjmowali metforminę w monoterapii lub podwójną terapię skojarzoną zawierającą metforminę przez 8 tygodni lub dłużej od badania przesiewowego 4. Pacjenci z następującym średnim skurczowym ciśnieniem krwi w pozycji siedzącej (MSSBP) mierzonym w ramię referencyjne** przy przesiewaniu (V1)***
• Jeśli nie przyjmujesz leków przeciwnadciśnieniowych: MSSBP poniżej 160 mmHg i powyżej 140 mmHg

• W przypadku przyjmowania leków hipotensyjnych: MSSBP poniżej 160 mmHg i powyżej 130 mmHg **Ramię referencyjne: Ramię z wyższym MSSBP po 3-krotnym zmierzeniu go w każdym ramieniu podczas badania przesiewowego (V1) (Jeśli MSSBP jest takie samo w obu ramionach, wówczas jako ramię referencyjne wybiera się ramię o wyższym średnim ciśnieniu rozkurczowym w pozycji siedzącej (MSDBP).)

  ***Sklasyfikowane na podstawie tego, czy w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego podano leki przeciwnadciśnieniowe (V1) 5 Pacjenci uznani przez badacza za odpowiednich do zaprzestania stosowania doustnych leków hipoglikemizujących i leków przeciwnadciśnieniowych innych niż istniejąca metformina podczas badania (z metforminą utrzymywana na poziomie minimum 1000 mg/dzień) 6 Uczestnicy, którzy otrzymali wystarczające wyjaśnienie celów i treści badania i dobrowolnie wyrazili pisemną świadomą zgodę

• Linia bazowa (wersja 2)

  1. Pacjenci z następującymi wyjściowymi poziomami HbA1c i FPG (V2) - HbA1c mniejszy lub równy 9,5% i większy niż 6,5% - FPG mniejszy lub równy 270 mg/dL 2. Pacjenci z następującym MSSBP mierzonym w ramię referencyjne na początku badania (V2) – MSSBP mniejsze niż 160 mmHg i większe niż 140 mmHg 3. Pacjenci, którzy nie przyjmowali doustnych leków hipoglikemizujących innych niż ta sama dawka metforminy (ponad 1000 mg/dzień) przez co najmniej 8 tygodni przed wartością wyjściową (V2) 4. Osoby, które nie przyjmowały leków przeciwnadciśnieniowych przez co najmniej 2 tygodnie przed wartością wyjściową (V2) 5. Osoby bez dyskwalifikujących kryteriów włączenia/wyłączenia z badania przesiewowego (V1) podczas ponownej oceny kwalifikowalności na początku badania (V2) 6. Osoby z zgodność na poziomie 70% lub wyższym z badanym produktem w okresie docierania

• Okres przedłużenia

  1. Pacjenci, którzy przeszli wszystkie procedury okresu leczenia. Pacjenci, którzy nie nadają się do udziału w badaniu dotyczącym przedłużenia okresu, ze względu na bezpieczeństwo itp., mogą zostać wykluczeni.

  2. Uczestnicy, którzy otrzymali wystarczające wyjaśnienie celów i treści badania w okresie przedłużenia i dobrowolnie wyrazili pisemną świadomą zgodę

     Kryteria wykluczenia:

  1. Pacjenci z następującymi ciśnieniami krwi mierzonymi podczas badań przesiewowych (V1) i randomizacji (V2)

  (1) Pacjenci z następującym MSDBP mierzonym w ramieniu referencyjnym

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Pacjenci z następującą różnicą w średnim ciśnieniu krwi mierzonym trzy razy pod rząd w każdym ramieniu w odstępie co najmniej 2 minut podczas badania przesiewowego (V1): MSSBP ≥20 mmHg i MSDBP ≥10 mmHg 2. Pacjenci z BMI wynoszącym >35 kg/m2 3. Pacjenci z następującymi chorobami lub stanami współistniejącymi

  1. Łagodne do ciężkich zaburzenia czynności wątroby
  2. Niedrożność dróg żółciowych lub cholestaza
  3. AST lub ALT ≥2 x GGN
  4. Całkowita bilirubina >2 x GGN
  5. Pacjenci z umiarkowanymi (stadium 3b) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR według IDMS-MDRD <45 ml/min/1,73 m2)
  6. Ostre stany, które mogą wpływać na czynność nerek, takie jak odwodnienie, ciężkie zakażenie, zapaść sercowo-naczyniowa (wstrząs) i posocznica
  7. Stan przedśpiączkowy i śpiączka cukrzycowa
  8. Ciężka infekcja lub ciężki uraz
  9. Niedożywienie, głód, osłabienie, niewydolność przysadki mózgowej lub dysfunkcja nadnerczy
  10. Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takie jak niewydolność oddechowa (zawał płuc i ciężka dysfunkcja płuc) i wstrząs oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym odwodnienie, biegunka i wymioty
  11. Niedociśnienie ortostatyczne z objawami
  12. Klinicznie istotny częstoskurcz komorowy, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków lub inna arytmia uznawana za klinicznie istotną w ocenie badacza
  13. Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu, ciężka obturacyjna choroba wieńcowa, zwężenie aorty, istotne hemodynamicznie zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej
  14. Choroby wyniszczające, choroby autoimmunologiczne i choroby tkanki łącznej
  15. Dysuria, bezmocz, skąpomocz i ischuria, których nie można kontrolować za pomocą leków
  16. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą mieć wpływ na wchłanianie badanego produktu (wrzód żołądkowo-jelitowy, zapalenie błony śluzowej żołądka, skurcz żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, choroba Leśniowskiego-Crohna itp.)

  17. Pacjenci, którzy mają wynik HBsAg-dodatni§ lub dodatni wynik przeciwciał HCV∥

      §W badaniu mogą brać udział osoby stale przyjmujące produkty przeciwwirusowe

      ∥W badaniu mogą brać udział osoby z ujemnym wynikiem testu na HCV RNA

  18. Pacjenci, którzy uzyskali wynik pozytywny w teście kombinowanym HIV Ag/Ab 4. Pacjenci z następującą historią chorób w przeszłości
  1. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy lub obrzęk naczynioruchowy wywołany leczeniem inhibitorem ACE lub antagonistą angiotensyny II.
  2. Problemy dziedziczne, takie jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy itp.
  3. Cukrzyca typu 1, cukrzyca wtórna, kwasica mleczanowa, ostra lub przewlekła kwasica metaboliczna i kwasica ketonowa, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa, której towarzyszy lub nie towarzyszy śpiączka
  4. Nadużywanie narkotyków lub nadużywanie alkoholu
  5. W przeszłości występowało nadciśnienie wtórne lub podejrzewano nadciśnienie wtórne (nie ograniczając się do następujących: koarktacja aorty, pierwotny hiperaldosteronizm, zwężenie tętnicy nerkowej, zespół Cushinga, guz chromochłonny, policystyczna choroba nerek itp.)
  6. Ciężka niewydolność serca (III i IV klasa NYHA), choroba niedokrwienna serca (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego) oraz choroby naczyń obwodowych, które wystąpiły w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  7. Ciężkie choroby naczyń mózgowych (udar, zawał mózgu, krwotok mózgowy itp.), które wystąpiły w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  8. Umiarkowana lub złośliwa retinopatia, która wystąpiła w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1) (krwotok do siatkówki, zaburzenia widzenia i mikrotętniak siatkówki, który wystąpił w ciągu ostatnich 24 tygodni)
  9. Infekcja dróg moczowych lub infekcja narządów płciowych, która wystąpiła w ciągu 16 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  10. Nowotwory złośliwe, które wystąpiły w ciągu ostatnich 5 lat. Pacjenci, u których nie wystąpił nawrót przez co najmniej 5 lat po uznaniu za wyleczony lub w przypadku raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka tarczycy lub raka in situ o innym umiejscowieniu, pacjenci, u których nie wystąpił nawrót przez co najmniej 3 lata po uznaniu za wyleczonego można włączyć do badania na podstawie oceny lekarza prowadzącego badanie 5. Pacjenci, którzy w badaniu przesiewowym otrzymali następujące leki lub terapię niefarmakologiczną (V1)
  1. Chirurgia bariatryczna lub operacja opaski biodrowej w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (V1)
  2. Przezskórna przezskórna angioplastyka wieńcowa lub operacja pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  3. Leki przeciw otyłości lub leki, w ocenie badacza, mogące mieć znaczący wpływ na kontrolę masy ciała w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  4. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe stosowane przez 2 tygodnie lub dłużej, w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1) (dopuszczalne są leki wziewne i miejscowe, krople do oczu, podanie donosowe, dostawowe i inne podanie miejscowe niezależnie od czasu trwania)
  5. Zastrzyki insuliny lub agoniści receptora GLP-1 podawane przez ponad 7 kolejnych dni lub niekolejnie w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (V1)
  6. Obecne leczenie potrójną kombinacją leków przeciwnadciśnieniowych lub obecne leczenie podwójną kombinacją obejmującą dużą dawkę amlodypiny (10 mg)
  7. Obecne leczenie monoterapią środkami hipoglikemizującymi z wyjątkiem metfominy lub obecne leczenie potrójną skojarzeniem obejmującym metforminę
  8. Aktualne leczenie lekami zawierającymi aliskiren
  9. Pacjenci aktualnie poddawani dializie
  10. Zaplanowane badania obejmujące dożylne podanie radiograficznych jodowych środków kontrastowych od 48 godzin przed okresem wstępnym do zakończenia badania (np. urografia dożylna, angiografia dożylna, angiografia naczyniowa, tomografia komputerowa z użyciem środków kontrastowych itp.) 6. Pacjenci u których występuje nadwrażliwość na substancje czynne (dapagliflozyna lub telmisartan) lub inne składniki badanego produktu 7. Osoby z nadwrażliwością na metforminę lub biguanidy w wywiadzie 8. Osoby, które brały udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 12 tygodni przed przyjęciem badanego produktu badania i podano im (lub otrzymano) inne badane produkty (lub wyroby) 9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 10. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy planują zajście w ciążę lub nie wyrażają zgody na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od badania przesiewowego (V1) do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Odpowiednie metody antykoncepcji w tym badaniu są następujące:
  1. Hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty doustne, zastrzyki, implanty itp.)
  2. IUD lub IUS
  3. Sterylizacja męska lub żeńska (np. wazektomia, histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronna salpingektomia itp.)
  4. Metody podwójne: Jednoczesne zastosowanie metod 1) do 3) i metody barierowej¶ lub jednoczesne zastosowanie metod podwójnej bariery# (jednoczesne użycie nasadki/membrany i prezerwatywy męskiej) oraz środka plemnikobójczego

  5. Abstynencja seksualna: uważa się ją za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy zdefiniowano ją jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z badanymi terapiami. Jeżeli jednak wiek, zawód, styl życia lub orientacja seksualna uczestnika zapewniają, zgodnie z decyzją badacza, antykoncepcję, dozwolona jest również ścisła abstynencja od stosunków seksualnych. Okresowa abstynencja seksualna (np. metoda kalendarzowa, metoda objawowo-termiczna, metoda poowulacyjna itp.) i odstawienie (stosunek przerywany) nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

     • Prezerwatywa męska, prezerwatywa dla kobiet, nasadka, diafragma, gąbka itp. #Jednakże jednoczesne używanie prezerwatyw męskich i prezerwatyw dla kobiet nie jest dozwolone 11. Uczestnicy nieodpowiedni do udziału w tym badaniu w ocenie badacza.