Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv kontrollierte klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von THP-00101, THP-00102 und THP-00103 bei Patienten mit T2DM und essentieller Hypertonie (THP-001-031)

Einschlusskriterien:

• Screening (V1)

  1. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 19 Jahren (dem gesetzlichen Erwachsenenalter des jeweiligen Landes) und darüber zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung
  2. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, begleitet von essentieller Hypertonie
  3. Probanden mit den folgenden Hämoglobin-A1c- (HbA1c) und Nüchtern-Plasmaglukosespiegeln (FPG) beim Screening (V1)*
• Hämoglobin A1c kleiner oder gleich 9,5 % und mehr als 6,5 %

• Nüchternplasmaglukose kleiner oder gleich 270 mg/dl

  • Einschließlich Probanden, die innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening keine oralen Antidiabetika eingenommen haben, und Probanden, die 8 Wochen oder länger nach dem Screening eine Metformin-Monotherapie oder eine Doppelkombinationstherapie mit Metformin eingenommen haben 4. Probanden mit dem folgenden mittleren systolischen Blutdruck (MSSBP) im Sitzen, gemessen in: der Referenzarm** beim Screening (V1)***
• Wenn keine blutdrucksenkenden Mittel eingenommen werden: MSSBP unter 160 mmHg und über 140 mmHg

• Bei Einnahme von blutdrucksenkenden Mitteln: MSSBP weniger als 160 mmHg und mehr als 130 mmHg **Referenzarm: Der Arm mit dem höheren MSSBP nach dreimaliger Messung in jedem Arm beim Screening (V1) (Wenn der MSSBP in beiden Armen gleich ist, dann wird der Arm mit dem höheren mittleren diastolischen Blutdruck im Sitzen (MSDBP) als Referenzarm ausgewählt.)

  ***Klassifiziert basierend darauf, ob blutdrucksenkende Mittel innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening verabreicht wurden (V1) 5 Probanden, die vom Prüfarzt als angemessen erachtet wurden, die Verwendung von oralen blutzuckersenkenden Mitteln und blutdrucksenkenden Mitteln außer dem vorhandenen Metformin während der Studie (mit Metformin) abzubrechen auf einem Minimum von 1.000 mg/Tag gehalten) 6 Probanden, die eine ausreichende Erläuterung der Ziele und Inhalte der Studie erhalten und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben

• Grundlinie (V2)

  1. Probanden mit den folgenden HbA1c- und FPG-Werten zu Studienbeginn (V2) – HbA1c kleiner oder gleich 9,5 % und mehr als 6,5 % – FPG kleiner oder gleich 270 mg/dl 2. Probanden mit dem folgenden MSSBP gemessen im Referenzarm zu Studienbeginn (V2) – MSSBP weniger als 160 mmHg und mehr als 140 mmHg 3. Probanden, die mindestens 8 Wochen vor Studienbeginn keine anderen oralen Antidiabetika als die gleiche Dosis Metformin (mehr als 1.000 mg/Tag) eingenommen haben (V2) 4. Probanden, die mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn keine blutdrucksenkenden Mittel eingenommen haben (V2) 5. Probanden ohne disqualifizierende Einschluss-/Ausschlusskriterien des Screenings (V1) bei erneuter Evaluierung der Eignung zu Studienbeginn (V2) 6. Probanden mit Konformität von 70 % oder mehr mit dem Prüfpräparat während der Einlaufphase

• Verlängerungszeitraum

  1. Probanden, die alle Verfahren des Behandlungszeitraums abgeschlossen haben. Probanden, die aus Sicherheitsgründen usw. nicht für die Teilnahme an der Studie im Verlängerungszeitraum geeignet sind, können ausgeschlossen werden.

  2. Probanden, die eine ausreichende Erläuterung der Ziele und Inhalte der Verlängerungsstudie erhalten und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben

     Ausschlusskriterien:

  1. Probanden mit den folgenden Blutdruckwerten, gemessen beim Screening (V1) und bei der Randomisierung (V2)

  (1) Probanden mit folgendem MSDBP, gemessen im Referenzarm

• MSDBP ≥110 mmHg (2) Probanden mit dem folgenden Unterschied im mittleren Blutdruck, gemessen dreimal hintereinander in jedem Arm im Abstand von mindestens 2 Minuten beim Screening (V1): MSSBP ≥20 mmHg und MSDBP ≥10 mmHg 2. Probanden mit einem BMI von >35 kg/m2 3. Personen mit den folgenden Komorbiditäten oder Erkrankungen

  1. Leichte bis schwere Leberfunktionsstörung
  2. Gallenstauung oder Cholestase
  3. AST oder ALT ≥2 x ULN
  4. Gesamtbilirubin >2 x ULN
  5. Patienten mit mittelschwerer (Stadium 3b) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach IDMS-MDRD <45 ml/min/1,73). m2)
  6. Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydration, schwere Infektionen, Herz-Kreislauf-Kollaps (Schock) und Sepsis
  7. Diabetisches Präkom und Koma
  8. Schwere Infektion oder schweres Trauma
  9. Unterernährung, Hunger, Schwächung, Hypophyseninsuffizienz oder Nebennierenfunktionsstörung
  10. Akute oder chronische Krankheiten, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie z. B. Atemversagen (Lungeninfarkt und schwere Lungenfunktionsstörung) und Schock sowie Magen-Darm-Störungen, einschließlich Dehydrierung, Durchfall und Erbrechen
  11. Orthostatische Hypotonie mit Symptomen
  12. Klinisch signifikante ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder andere Arrhythmien, die nach Einschätzung des Prüfarztes als klinisch signifikant gelten
  13. Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere obstruktive koronare Herzkrankheit, Aortenstenose, hämodynamisch signifikante Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose
  14. Auszehrungskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Bindegewebserkrankungen
  15. Dysurie, Anurie, Oligurie und Ischurie, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können
  16. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme des Prüfpräparats beeinträchtigen können (Magen-Darm-Geschwür, Gastritis, Magenkrämpfe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Morbus Crohn usw.)

  17. Probanden, die HBsAg-positiv§ oder HCV-Antikörper-positiv sind∥

      §Teilnehmen können Probanden, die antivirale Produkte regelmäßig einnehmen

      ∥Personen mit negativen HCV-RNA-Testergebnissen können teilnehmen

  18. Probanden, die positiv auf den HIV-Ag/Ab-Kombinationstest sind 4. Probanden mit der folgenden medizinischen Vorgeschichte
  1. Hereditäres Angioödem oder Angioödem, das durch die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten verursacht wird.
  2. Erbliche Probleme wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktosemangel, Glucose-Galactose-Malabsorption usw.
  3. Diabetes mellitus Typ 1, sekundärer Diabetes mellitus, Laktatazidose, akute oder chronische metabolische Azidose und Ketoazidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose mit oder ohne Koma
  4. Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch
  5. Vorgeschichte einer sekundären Hypertonie oder alle medizinischen Vorgeschichten mit Verdacht auf sekundäre Hypertonie (nicht beschränkt auf Folgendes: Aortenisthmusstenose, primärer Hyperaldosteronismus, Nierenarterienstenose, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom, polyzystische Nierenerkrankung usw.)
  6. Schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV), ischämische Herzkrankheit (instabile Angina pectoris und Myokardinfarkt) und periphere Gefäßerkrankungen, die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening aufgetreten sind (V1)
  7. Schwere zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall, Hirninfarkt, Hirnblutung etc.), die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening aufgetreten sind (V1)
  8. Mittelschwere oder bösartige Retinopathie, die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening aufgetreten ist (V1) (Netzhautblutung, Sehstörung und retinales Mikroaneurysma, die innerhalb der letzten 24 Wochen aufgetreten sind)
  9. Harnwegsinfektion oder Genitalinfektion, die innerhalb von 16 Wochen vor dem Screening aufgetreten ist (V1)
  10. Bösartige Tumoren, die innerhalb der letzten 5 Jahre aufgetreten sind. Probanden, bei denen mindestens 5 Jahre lang kein Rezidiv auftrat, nachdem sie als geheilt erklärt wurden, oder im Falle von Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut, Schilddrüsenkrebs oder Carcinoma in situ an anderen Stellen, Probanden, bei denen mindestens 3 Jahre lang kein Rezidiv auftrat Jahre nach der Erklärung als geheilt können auf der Grundlage des medizinischen Urteils des Prüfers eingeschrieben werden. 5. Probanden, die beim Screening die folgenden Medikamente oder nicht-pharmakologischen Therapien erhalten haben (V1)
  1. Bariatrische Operation oder Beckenbandoperation innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening (V1)
  2. Perkutane transluminale Koronarangioplastie oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening (V1)
  3. Antiobestika oder Medikamente, die nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening signifikante Auswirkungen auf die Gewichtskontrolle haben können (V1)
  4. Systemische Kortikosteroide, die 2 Wochen oder länger innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening (V1) angewendet werden (inhalative und topische Wirkstoffe, Augentropfen, intranasale, intraartikuläre Verabreichung und andere lokale Verabreichungen sind unabhängig von der Dauer zulässig)
  5. Insulininjektionen oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten, verabreicht über mehr als 7 Tage hintereinander oder nicht aufeinanderfolgende innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening (V1)
  6. Aktuelle Behandlung mit der Dreifachkombination von blutdrucksenkenden Mitteln oder aktuelle Behandlung mit der Zweifachkombination einschließlich hochdosiertem Amlodipin (10 mg)
  7. Derzeitige Behandlung mit einer Monotherapie von blutzuckersenkenden Mitteln außer Metfomin oder aktuelle Behandlung mit einer Dreifachkombination einschließlich Metformin
  8. Derzeitige Behandlung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln
  9. Personen, die derzeit eine Dialyse erhalten
  10. Geplante Tests mit intravenöser Verabreichung radiologischer jodhaltiger Kontrastmittel ab 48 Stunden vor der Einlaufzeit bis zum Ende der Studie (z. B. intravenöse Urographie, intravenöse Angiographie, Gefäßangiographie, Computertomographie unter Verwendung von Kontrastmitteln usw.) 6. Probanden die überempfindlich gegen die Wirkstoffe (Dapagliflozin oder Telmisartan) oder andere Inhaltsstoffe des Prüfpräparats sind 7. Personen mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Metformin oder Biguanide 8. Probanden, die innerhalb von 12 Wochen vor der Einnahme des Prüfpräparats an anderen klinischen Studien teilgenommen haben Studie und denen andere Prüfpräparate (oder Geräte) verabreicht (oder erhalten) wurden 9. Schwangere oder stillende Frauen 10. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen oder nicht damit einverstanden sind, vom Screening (V1) bis 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine angemessene Empfängnisverhütung durchzuführen. Die geeigneten Verhütungsmethoden für diese Studie sind wie folgt:
  1. Hormonelle Kontrazeptiva (orale Produkte, Injektionen, Implantate usw.)
  2. IUP oder IUS
  3. Sterilisation von Männern oder Frauen (z. B. Vasektomie, Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie usw.)
  4. Duale Methoden: Gleichzeitige Anwendung der Methoden 1) bis 3) und der Barrieremethode¶ oder gleichzeitige Anwendung der Doppelbarrieremethoden# (gleichzeitige Verwendung von Kappe/Diaphragma und Kondom für den Mann) und dem Spermizid

  5. Sexuelle Abstinenz: Sie gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Wenn jedoch Alter, Beruf, Lebensstil oder sexuelle Orientierung des Teilnehmers nach der Entscheidung des Prüfarztes eine Empfängnisverhütung gewährleisten, ist auch ein strikter Verzicht auf Geschlechtsverkehr zulässig. Periodische sexuelle Abstinenz (z. B. Kalendermethode, symptothermische Methode, Methode nach dem Eisprung usw.) und Entzug (Coitus interruptus) sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

     • Kondome für Männer, Kondome für Frauen, Kappen, Diaphragmen, Schwämme usw. #Die gleichzeitige Verwendung von Kondomen für Männer und Frauen ist jedoch nicht gestattet 11. Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.