Hodnocení 200 mg rituximabu každých 6 měsíců jako udržovací léčba pacientů léčených rituximabem s revmatoidní artritidou (RADAR)

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastějším chronickým zánětlivým revmatickým onemocněním v Evropě, což postihuje 0,3%-0,5% populace. Léčba se řídí přístupem k cíli (T2T), kde jsou pacienti zpočátku léčeni konvenčními syntetickými DMARD (CSDMardy), jako je methotrexát, a pokud je to nutné, eskaloval na biologické DMARD (BDMard), jako je rituximab, monoklonální protilátkou, která depletuje CD20-pozitivní B buňky.

Současná standardní udržovací terapie RA pacientů, kteří dostávají rituximab, se skládá z 1G infuzí každých šest měsíců. Obavy z dlouhodobé bezpečnosti, imunitního potlačení a nákladů však vedly vědce k prozkoumání nižších dávek. Studie naznačují, že 200 mg rituximabu může stačit k udržení kontroly onemocnění a zároveň snižovat rizika spojená s vyčerpáním B-buněk, jako je hypogammaglobulinémie a závažné infekce.

Důvody studie a cíle Radarová pokus si klade za cíl poskytnout definitivní důkazy o proveditelnosti snižování dávek rituximabu bez ohrožení účinnosti. Předchozí randomizovaná studie ukázala, že dávka 500 mg nebyla nonferior na 1g, ale 200 mg ramene postrádala dostatečnou statistickou sílu. Následující dlouhodobé sledovací údaje naznačují, že 200 mg může být také účinné, což vyžaduje další vyšetřování.

Primárním cílem této studie je prokázat, že dávka údržby 200 mg rituximabu není narušena na 1g, pokud jde o aktivitu onemocnění, měřeno pomocí DAS28-CRP po 12 měsících.

Mezi sekundární cíle patří:

• Porovnání aktivity nemoci po 6 a 12 měsících
• Hodnocení míry selhání léčby (potřeba dalších dávek rituximabu, přechod na jiné BDMardy, použití kortikosteroidu)
• Hodnocení výskytu vzplanutí a výsledků hlášených pacientem (kvalita života, index postižení)
• Zkoumání subpopulací B a T lymfocytů a hladin imunoglobulinu (IgG, IgA, IgM)
• Analýza hladin vakcíny a lidské anti-chimérické protilátky (HACA)
• Monitorování imunosupresní markery, jako je virus virus točivého momentu (TTV)
• Dokumentace nepříznivých a závažných návrhů studie nežádoucích účinků

Jedná se o multicentrické, dvojitě zaslepené, neinferiority, randomizované kontrolované studie (RCT). Pacienti budou randomizováni 1: 1, aby obdrželi buď:

1. 200 mg rituximabu (experimentální skupina)
2. 1G účastníků Rituximab (kontrolní skupina) obdrží dvě infuze: jeden na začátku (měsíc 0) a jeden po 6 měsících, s následnými návštěvami ve 4, 6, 10 a 12 měsících. Primárním koncovým bodem je průměrné snížení DAS28-CRP mezi výchozím a 12 měsíci.

Postup oslepujícího:

• Infuze budou připraveny v centrální lékárně, aby se zajistil stejný vzhled v obou skupinách.
• Přidělenou dávkování nebudou znát ani pacienti ani kliničtí lékaři.

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí (≥18 let) s RA (kritéria EULAR/ACR 2010)
• Nízká aktivita onemocnění (DAS28-CRP <3,2) na rituximabu
• Předchozí léčba rituximabem (alespoň jedna infuze v uplynulém roce)
• Stabilní na CSDMARDS (pokud je to možné)
• Dávka kortikosteroidů ≤ 10 mg/den

Kritéria bez inkluze:

• Autoimunitní onemocnění jiné než RA
• Závažné infekce, imunodeficience nebo nekontrolované onemocnění
• Aktivní nebo neošetřená tuberkulóza, hepatitida b/c
• Těhotenství, kojení nebo plánované těhotenství
• Závislost na drogách/alkoholu
• Pacienti neschopní poskytnout hodnocení studie informovaného souhlasu a sběr údajů

Studie bude zahrnovat klinické, biologické a imunologické hodnocení:

• Skóre DAS28-CRP na začátku, 6 a 12 měsíců
• Imunologické testy (fenotypizace B/T buněk, hladiny imunoglobulinu, HACA)
• Sérologie vakcíny (difterie, pneumococcus, tetanus, hemophilus, sars-cov-2)
• Průzkumy kvality života (EQ-5D-5L, SF-36, Rapid-3)
• Monitorování nežádoucích událostí

Výpočet velikosti vzorku:

Studie vyžaduje, aby 260 pacientů dosáhlo 92% síly k detekci neinferiority, za použití lineárního smíšeného modelu s neinferioritním rozpětím -0,3 na DAS28-CRP.

Očekávaný dopad

Pokud 200 mg rituximabu prokáže neinferior na 1G, mohla by tato studie předefinovat pokyny pro údržbu terapie, snižovat:

• Rizika vystavení léčiva a imunitní potlačení
• Vážné infekce a nežádoucí účinky
• Náklady na zdravotní péči, zlepšení přístupu v prostředí omezených na zdroje poskytováním definitivních klinických a imunologických údajů, má radarová studie potenciál ovlivnit globální správu RA a posílit bezpečnost dlouhodobé léčby.