První randomizovaná klinická studie zabývající se nejlepším chirurgickým přístupem pro parciální nefrektomii s jednoportovým robotickým systémem při léčbě lokalizovaného karcinomu ledvin (K3)

Pozadí a odůvodnění Robotem asistovaná parciální nefrektomie (RAPN) představuje standardní léčbu pro pacienty s malými lokalizovanými nádory ledvin. Tento minimálně invazivní zákrok umožňuje chirurgovi odstranit nádor při zachování co největšího množství zdravé ledvinné tkáně. Nicméně mezinárodní směrnice Evropské urologické asociace (EAU) a Americké urologické asociace (AUA) v současné době nedoporučují jednu konkrétní polohu pacienta nebo chirurgický přístup pro RAPN, protože žádné randomizované studie je přímo nesrovnávaly.

Tradičně se operace provádí s pacientem ležícím na boku - známý jako standardní flankový přístup. Tato poloha umožňuje přímý přístup k ledvině, má však několik nevýhod. Konkrétně je časově náročná na přípravu a boční poloha je spojena s četnými anesteziologickými nevýhodami, zejména týkající se respirační funkce, zvýšené pooperační bolesti beder a ramen a může předznamenávat tlaková poškození nervů nebo měkkých tkání (zejména u pacientů s nadváhou nebo obezitou) a dislokaci dýchacích trubic nebo intravenózních linek.

Nový přístup - přední retroperitoneální přístup v poloze na zádech (SARA) - byl nedávno představen týmem profesora Simone Crivellara na University of Illinois v Chicagu. Při tomto přístupu pacient leží na zádech (supinní poloha) a chirurg přistupuje k ledvině malým řezem na boku břicha, vstupuje do retroperitoneálního prostoru zepředu. Tato technika může zrychlit a zbezpečit polohování pacienta, snížit anesteziologická rizika, zlepšit ventilaci a zkrátit dobu zotavení díky menší pooperační bolesti.

Přístup SARA se provádí pomocí nového robotického systému Da Vinci® Single Port (SP). Tento systém umožňuje chirurgovi používat více robotických nástrojů přes jeden vstupní bod, čímž zlepšuje přesnost a minimalizuje trauma. Ačkoli SARA vykazuje slibné výsledky v malých předběžných studiích, doposud nejsou k dispozici prospektivní randomizované srovnání mezi SARA a tradičním flankovým přístupem pro RAPN.

Tato studie bude prvním randomizovaným kontrolovaným hodnocením (RCT), které porovná obě techniky z hlediska operační efektivity, bezpečnosti a výsledků zotavení. Konečným cílem je vytvořit vysoce kvalitní důkazy, které mohou informovat mezinárodní směrnice a potenciálně předefinovat standardy výcviku pro robotickou chirurgii ledvin.

Cíle studie

Hlavní cíl:

Porovnat výsledky RAPN provedené přístupem SARA versus standardním flankovým přístupem v dosažení "trifecta výsledku", definovaného jako:

• Žádné intraoperační nežádoucí příhody;
• Negativní (nádorově čisté) chirurgické okraje;
• Propouštění z nemocnice v 1. pooperační den.

Vedlejší cíle:

• Porovnat oba přístupy podle míry dosažení dvou ze tří výsledků a podle každého výsledku tvořícího trifecta samostatně.
• Vyhodnotit pooperační zotavení, včetně skóre bolesti, času do první chůze, času do první flatulence, celkové spotřeby léků proti bolesti a připravenosti k propuštění.
• Porovnat míry a závažnost pooperačních komplikací do 30 dnů po operaci.
• Posoudit chirurgické parametry jako celkovou operační dobu, dobu ischemie a krevní ztráty.
• Analyzovat funkční výsledky, jako je obnova funkce ledvin (Δ eGFR po 30 dnech).

Design studie Jedná se o prospektivní, jednocentrické, randomizované kontrolované hodnocení prováděné na Urologické klinice ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda v Miláně v Itálii.

Způsobilí účastníci budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do jedné ze dvou skupin:

• Skupina A (Kontrolní): Standardní flankový přístup (transperitoneální nebo retroperitoneální) pomocí systému Da Vinci SP. Pacienti jsou polohováni laterálně (na boku) s operačním bokem elevovaným pod úhlem 12-15°. Robotický systém Da Vinci SP je dokován buď transperitoneálně nebo retroperitoneálně přes jeden přístupový port. Nádor je resekován a rekonstrukce ledviny je provedena podle standardních postupů RAPN. Skupina B (Experimentální): Přední retroperitoneální přístup v poloze na zádech (SARA) pomocí systému Da Vinci SP. Pacienti jsou polohováni na zádech s mírným Trendelenburgovým sklonem (0°-10°). Retroperitoneální prostor je vytvořen předním řezem, poskytujícím přímý přístup k ledvině bez nutnosti přepolohování. Použity jsou stejný systém Da Vinci SP a standardní nefron-šetřící techniky.

Obě skupiny dodržují identické perioperační protokoly pro anestezii, analgezii a pooperační péči.

Randomizační sekvence bude generována počítačem a utajena až po zařazení pacienta. Oběma skupinám budou operovat chirurgové se standardizovaným pokročilým výcvikem v robotické chirurgii a specifickou certifikací pro systém Da Vinci SP.

Celá studie bude trvat přibližně 18 měsíců, včetně jednoměsíčního sledování po operaci.

Studijní populace

Kritéria zařazení:

• Věk ≥ 18 let;
• Přítomnost jediného, jednostranného, primárního renálního tumoru ≤ 7 cm v průměru (klinické stadium cT1);
• Žádný důkaz systémového onemocnění nebo postižení lymfatických uzlin;
• Kandidát na robotem asistovanou parciální nefrektomii pomocí platformy Da Vinci SP;
• Podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Věk < 18 let;
• Odmítnutí nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas;
• Nádor > 7 cm nebo s podezřením na invazi do sběracího systému nebo Gerotovy fascie;
• Solitární ledvina;
• Předchozí parciální nefrektomie na stejné ledvině;
• Přítomnost systémového onemocnění nebo metastáz do lymfatických uzlin vyžadujících rozsáhlou lymfadenektomii;
• Stavy vyžadující specifický přístup (např. více předchozích břišních operací, podkovovitá ledvina, břišní stomie);
• Existence jakéhokoli stavu, který činí volbu multiportového robotického systému namísto systému Da Vinci® SP povinnou nebo výrazně vhodnější (tj. nádor lokalizovaný v horním zadním aspektu ledviny)
• Nedostatek předoperačního CT vyšetření;
• Chronické onemocnění ledvin 5. stadia.

Velikost vzorku a statistické metody Na základě institucionálních dat se očekává míra úspěšnosti trifecta 20 % pro standardní flankový přístup a 45 % pro přístup SARA.

K detekci tohoto 25% rozdílu se 100% silou testu (α=0,05, Fisherovým exaktním testem) je zapotřebí 124 pacientů (62 na skupinu).

Statistický plán: Statistika bude sestávat ze tří analytických kroků a bude následovat ustavená doporučení pro statistické analýzy stejně jako pro reportování a interpretaci výsledků. Za prvé, všechny shromážděné proměnné budou podrobeny vhodné deskriptivní statistice. Spojité proměnné budou popsány průměrem ± směrodatnou odchylkou nebo mediánem a rozpětím. Kategorická data budou popsána jako absolutní a relativní frekvenční tabulky. Rozdělení spojitých proměnných bude zkontrolováno Shapiro-Wilkovým testem. Za druhé, primární koncový bod (měření míry dosažení trifecta), stejně jako vedlejší koncové body budou vyhodnoceny Fisherovým exaktním testem, jak bylo uvedeno výše ve výpočtu velikosti vzorku a síly testu. Čas do první flatulence a čas do první chůze bude řešen Kaplan-Meierovou analýzou. Závažnost pooperační bolesti a celková spotřeba pooperačních analgetik stejně jako délka hospitalizace po operaci budou porovnány pomocí oboustranného Studentova t-testu nebo oboustranného Mann-Whitneyho U-testu. Za třetí, výskyt jakékoli pooperační nežádoucí příhody do 30 dnů bude měřen porovnáním počtů, stratifikovaných podle závažnosti. Srovnání týkající se výskytu pooperačních nežádoucích příhod do 30 dnů bude záviset na vhodných obecných lineárních modelech. Ve všech statistických analýzách bude použit softwarové prostředí R pro statistické výpočty a grafiku (R verze 4.1.2; R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko)

Správa dat a kontrola kvality Všechna pacientská data budou sbírána prospektivně pomocí zabezpečené institucionální databáze REDCap přístupné pouze autorizovanému studijnímu týmu. Každému účastníkovi bude přidělen jedinečný anonymizovaný kód. Zadávání dat bude monitorováno na přesnost a úplnost specializovaným manažerem dat pod dohledem vyšetřovatele.

Nezávislý monitor ověří integritu dat a zajistí dodržování protokolu a standardů správné klinické praxe (GCP).

Etické aspekty Studie bude prováděna v souladu s Helsinskou deklarací, směrnicemi správné klinické praxe a italskými regulačními požadavky.

Bylo získáno schválení místní etické komise ASST Niguarda. Všichni pacienti obdrží verbální a písemnou informaci o účelu studie, postupech, potenciálních rizicích a přínosech. Účast bude dobrovolná a odstoupení bude možné kdykoli bez ovlivnění klinické péče.

Nebudou používána žádná experimentální léčiva nebo zařízení nad rámec standardních chirurgických nástrojů schválených CE a FDA (systém Da Vinci SP).

Institucionální zařízení a podpora Urologické oddělení v nemocnici Niguarda je jedním z nejpokročilejších center robotické chirurgie v Evropě. Provozuje šest robotických systémů, včetně tří platform Da Vinci Xi a jedné platformy Da Vinci SP.

Oddělení bylo průkopníkem několika světových prvních robotických výkonů, včetně Retzius-šetřící robotické radikální prostatektomie, nyní zahrnuté do mezinárodních směrnic pro karcinom prostaty. Každý rok tým provede přes 150 robotických parciálních nefrektomií a tisíce dalších robotických výkonů.

Tato studie je financována Urologickou asociací Niguarda (UAN), která pokrývá náklady na sběr dat a kontrolu kvality.

Potenciální přínosy a rizika Pacienti v obou skupinách podstoupí minimálně invazivní standardní výkon pomocí nejpokročilejší dostupné robotické platformy. Studie může pomoci určit, zda přístup v poloze na zádech může zlepšit bezpečnost, zkrátit hospitalizaci a zlepšit zotavení.

Chirurgická a anesteziologická rizika jsou stejná jako u standardní RAPN, včetně krvácení, infekce, úniku moči nebo dočasných změn funkce ledvin. Od účasti ve studii se neočekává žádné další riziko, protože obě techniky jsou standardní chirurgické možnosti prováděné kvalifikovanými chirurgy.

Plán šíření výsledků Předběžné výsledky budou prezentovány na výročních zasedáních Evropské urologické asociace (EAU) a Americké urologické asociace (AUA).

Konečné výsledky budou předloženy k publikaci v recenzovaném mezinárodním urologickém časopise.

Vyšetřovatelé usilují o to, aby data přispěla k budoucím revizím klinických směrnic a chirurgických výcvikových osnov pro robotem asistovanou parciální nefrektomii.