Erste randomisierte klinische Studie zur Bewertung des besten chirurgischen Ansatzes für die partielle Nephrektomie mit einem Single-Port-Robotersystem bei der Behandlung des lokalisierten Nierenzellkarzinoms (K3)

Hintergrund und Begründung Die robotergestützte partielle Nephrektomie (RAPN) stellt die Standardbehandlung für Patienten mit kleinen, lokalisierten Nierenkrebserkrankungen dar. Dieses minimalinvasive Verfahren ermöglicht es dem Chirurgen, den Tumor zu entfernen und gleichzeitig so viel gesundes Nierengewebe wie möglich zu erhalten. Allerdings empfehlen die internationalen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und der Amerikanischen Urologischen Gesellschaft (AUA) derzeit keine spezifische Patientenposition oder chirurgischen Zugang für RAPN, da keine randomisierten Studien diese direkt verglichen haben.

Traditionell wird der Eingriff mit dem Patienten in Seitenlage durchgeführt – bekannt als der Standard-Flanken-Zugang. Diese Position ermöglicht einen direkten Zugang zur Niere, hat jedoch mehrere Nachteile. Insbesondere ist die Lagerung zeitaufwendig, und die Seitenlage ist mit zahlreichen anästhesiologischen Nachteilen verbunden, insbesondere hinsichtlich der Atemfunktion, erhöhten postoperativen Schmerzen in Lendenwirbelsäule und Schultern und kann Druckverletzungen an Nerven oder Weichteilen (besonders bei übergewichtigen oder adipösen Patienten) sowie die Verlagerung von Beatmungsschläuchen oder intravenösen Zugängen begünstigen.

Ein neuer Zugang – der supine anteriore retroperitoneale Zugang (SARA) – wurde kürzlich vom Team von Professor Simone Crivellaro an der University of Illinois in Chicago eingeführt. Bei diesem Zugang liegt der Patient auf dem Rücken (supin), und der Chirurg erreicht die Niere durch einen kleinen Schnitt an der Seite des Bauches und dringt von vorne in den Retroperitonealraum ein. Diese Technik könnte die Patientenlagerung schneller und sicherer machen, anästhesiologische Risiken reduzieren, die Beatmung verbessern und die Erholungszeit aufgrund geringerer postoperativer Schmerzen verkürzen.

Der SARA-Zugang wird mit dem neuartigen Da Vinci® Single Port (SP) robotischen System durchgeführt. Dieses System ermöglicht es dem Chirurgen, mehrere robotische Instrumente über einen einzelnen Eintrittspunkt zu verwenden, was die Präzision verbessert und das Trauma minimiert. Obwohl SARA in kleinen Vorstudien vielversprechende Ergebnisse zeigt, sind bis heute prospektive randomisierte Vergleiche zwischen SARA und dem traditionellen Flankenzugang für RAPN nicht verfügbar.

Diese Studie wird die erste randomisierte kontrollierte Studie (RCT) sein, die die beiden Techniken hinsichtlich operativer Effizienz, Sicherheit und Ergebnissen der Erholung vergleicht. Das ultimative Ziel ist es, hochwertige Evidenz zu generieren, die internationale Leitlinien informieren und möglicherweise die Ausbildungsstandards für robotische Nierenchirurgie neu definieren kann.

Studienziele

Primäres Ziel:

Vergleich der Ergebnisse von RAPN, die mit dem SARA-Zugang versus dem Standard-Flanken-Zugang durchgeführt werden, beim Erreichen eines „Trifecta-Ergebnisses“, definiert als:

• Keine intraoperativen unerwünschten Ereignisse;
• Negative (tumorfreie) chirurgische Resektionsränder;
• Entlassung aus dem Krankenhaus am postoperativen Tag 1.

Sekundäre Ziele:

• Vergleich beider Zugänge nach der Rate des Erreichens von zwei von drei Ergebnissen und nach jedem Ergebnis, das das Trifecta separat zusammensetzt.
• Bewertung der postoperativen Erholung, einschließlich Schmerzscores, Zeit bis zum ersten Gehen, Zeit bis zum ersten Flatus, Gesamtverbrauch von Schmerzmitteln und Entlassungsbereitschaft.
• Vergleich der Raten und des Schweregrades postoperativer Komplikationen innerhalb von 30 Tagen nach der Operation.
• Bewertung chirurgischer Parameter wie Gesamtoperationszeit, Ischämiezeit und Blutverlust.
• Analyse funktioneller Ergebnisse, wie die Erholung der Nierenfunktion (Δ eGFR nach 30 Tagen).

Studiendesign Dies ist eine prospektive, single-center, randomisierte kontrollierte Studie, die an der Urologischen Abteilung des ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Mailand, Italien, durchgeführt wird.

Für geeignete Teilnehmer wird eine 1:1-Randomisierung in eine von zwei Gruppen durchgeführt:

• Gruppe A (Kontrolle): Standard-Flanken-Zugang (transperitoneal oder retroperitoneal) unter Verwendung des Da Vinci SP-Systems. Patienten werden lateral (auf der Seite) mit dem operativen Flankenbereich in einem Winkel von 12-15° erhöht gelagert. Das Da Vinci SP robotische System wird entweder transperitoneal oder retroperitoneal über einen einzelnen Zugangsport angedockt. Der Tumor wird reseziert und die Nierenrekonstruktion erfolgt nach Standard-RAPN-Verfahren Gruppe B (Experimental): Supiner anteriorer retroperitonealer Zugang (SARA) unter Verwendung des Da Vinci SP-Systems. Patienten werden supin mit einer leichten Trendelenburg-Neigung (0°-10°) gelagert. Ein Retroperitonealraum wird durch einen anterioren Schnitt geschaffen, der direkten Zugang zur Niere ohne Umlagerung bietet. Dasselbe Da Vinci SP-System und standardmäßige nierenerhaltende Techniken werden verwendet.

Beide Gruppen folgen identischen perioperativen Protokollen für Anästhesie, Analgesie und postoperative Versorgung.

Die Randomisierungssequenz wird computergeneriert und bis nach der Patientenrekrutierung verborgen sein. Beide Gruppen werden von Chirurgen mit standardisierter, fortgeschrittener Ausbildung in robotischer Chirurgie und spezifischer Zertifizierung für das Da Vinci SP-System operiert.

Die gesamte Studie wird etwa 18 Monate dauern, einschließlich einer einmonatigen Nachbeobachtung nach der Operation.

Studienpopulation

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre;
• Vorhandensein einer einzelnen, unilateralen, primären Nierenmasse ≤ 7 cm Durchmesser (klinisches Stadium cT1);
• Kein Anhalt für systemische Erkrankung oder Lymphknotenbefall;
• Kandidat für robotergestützte partielle Nephrektomie unter Verwendung der Da Vinci SP-Plattform;
• Unterschriebene Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Alter < 18 Jahre;
• Ablehnung oder Unfähigkeit, eine Einwilligungserklärung zu geben;
• Tumor > 7 cm oder mit Verdacht auf Invasion des Sammelsystems oder der Gerota-Faszie;
• Solitäre Niere;
• Vorherige partielle Nephrektomie an derselben Niere;
• Vorhandensein einer systemischen Erkrankung oder Lymphknotenmetastasierung, die eine erweiterte Lymphknotendissektion erfordert;
• Zustände, die einen spezifischen Zugang erfordern (z.B. multiple vorherige Bauchoperationen, Hufeisenniere, abdominales Stoma);
• Das Vorliegen eines Zustands, der die Wahl eines multiportalen robotischen Systems anstelle des Da Vinci® SP-Systems zwingend oder deutlich angemessener macht (z.B. ein Tumor, der im oberen posterioren Bereich der Niere lokalisiert ist)
• Fehlende präoperative CT-Untersuchung;
• Chronische Nierenerkrankung Stadium 5.

Stichprobengröße und statistische Methoden Basierend auf institutionellen Daten wird die Trifecta-Erfolgsrate für den Standard-Flanken-Zugang auf 20 % und für den SARA-Zugang auf 45 % geschätzt.

Um diesen Unterschied von 25 % mit 100 % Power (α=0,05, Fisher's exakter Test) zu detektieren, sind 124 Patienten (62 pro Gruppe) erforderlich.

Statistischer Plan: Die Statistik besteht aus drei analytischen Schritten und folgt den etablierten Empfehlungen für statistische Analysen sowie für die Berichterstattung und Interpretation der Ergebnisse. Zuerst werden alle gesammelten Variablen einer angemessenen deskriptiven Statistik unterzogen. Kontinuierliche Variablen werden durch Mittelwert ± Standardabweichung oder durch Median und Spannweite beschrieben. Kategoriale Daten werden als absolute und relative Häufigkeitstabellen beschrieben. Die Verteilung der kontinuierlichen Variablen wird mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Zweitens werden der primäre Endpunkt (Messung der Rate des Trifecta-Erreichens) sowie die sekundären Endpunkte, wie zuvor in der Stichprobengrößen- und Power-Berechnung angegeben, mit dem exakten Test nach Fisher ausgewertet. Die Zeit bis zum ersten Flatus und die Zeit bis zum ersten Gehen werden mit Kaplan-Meier-Analysen behandelt. Der Schweregrad der postoperativen Schmerzen und der Gesamtverbrauch postoperativer Analgetika sowie die Liegedauer nach der Operation werden mittels eines zweiseitigen Student-t-Tests oder eines zweiseitigen Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Drittens wird das Auftreten von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen postoperativ durch Vergleich der Häufigkeiten, stratifiziert nach Schweregrad, gemessen. Der Vergleich bezüglich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen postoperativ wird auf geeigneten generalisierten linearen Modellen basieren. In allen statistischen Analysen wird die R-Softwareumgebung für statistisches Rechnen und Grafiken (R Version 4.1.2; R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) verwendet

Datenmanagement und Qualitätskontrolle Alle Patientendaten werden prospektiv unter Verwendung einer sicheren, institutionellen REDCap-Datenbank gesammelt, die nur dem autorisierten Studienteam zugänglich ist. Jeder Teilnehmer erhält einen eindeutigen anonymisierten Code. Die Dateneingabe wird auf Genauigkeit und Vollständigkeit von einem dedizierten Datenmanager unter Aufsicht des Prüfarztes überwacht.

Ein unabhängiger Monitor wird die Datenintegrität überprüfen und die Einhaltung des Protokolls und der Guten Klinischen Praxis (GCP) sicherstellen.

Ethische Überlegungen Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den Leitlinien der Guten Klinischen Praxis und den italienischen regulatorischen Anforderungen durchgeführt.

Die Genehmigung der lokalen Ethikkommission von ASST Niguarda wurde eingeholt. Alle Patienten erhalten mündliche und schriftliche Informationen über den Zweck der Studie, die Verfahren, potenzielle Risiken und Vorteile. Die Teilnahme ist freiwillig, und ein Rücktritt ist jederzeit ohne Auswirkungen auf die klinische Versorgung möglich.

Es werden keine experimentellen Medikamente oder Geräte über die standardmäßigen CE- und FDA-zugelassenen chirurgischen Instrumente (Da Vinci SP-System) hinaus verwendet.

Institutionelle Einrichtungen und Unterstützung Die Urologische Abteilung am Niguarda-Krankenhaus ist eines der fortschrittlichsten robotischen Chirurgiezentren Europas. Sie betreibt sechs robotische Systeme, darunter drei Da Vinci Xi-Plattformen und eine Da Vinci SP-Plattform.

Die Abteilung war Pionier bei mehreren weltweit ersten robotischen Verfahren, einschließlich der Retzius-sparenden robotischen radikalen Prostatektomie, die jetzt in internationale Prostatakrebs-Leitlinien aufgenommen wurde. Jedes Jahr führt das Team über 150 robotische partielle Nephrektomien und Tausende anderer robotischer Verfahren durch.

Diese Studie wird von der Urological Association Niguarda (UAN) finanziert, die die Kosten für Datenerfassung und Qualitätskontrolle deckt.

Potenzielle Vorteile und Risiken Patienten in beiden Gruppen unterziehen sich einem minimalinvasiven, standardgemäßen Verfahren unter Verwendung der fortschrittlichsten verfügbaren robotischen Plattform. Die Studie kann helfen festzustellen, ob der supine Zugang die Sicherheit verbessern, den Krankenhausaufenthalt verkürzen und die Erholung fördern kann.

Chirurgische und anästhesiologische Risiken sind die gleichen wie bei standardmäßiger RAPN, einschließlich Blutungen, Infektionen, Harnleckage oder vorübergehenden Veränderungen der Nierenfunktion. Von der Studienteilnahme wird kein zusätzliches Risiko erwartet, da beide Techniken standardmäßige chirurgische Optionen sind, die von qualifizierten Chirurgen durchgeführt werden.

Verbreitungsplan Vorläufige Ergebnisse werden auf den Jahrestagungen der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und der Amerikanischen Urologischen Gesellschaft (AUA) präsentiert.

Endgültige Ergebnisse werden zur Veröffentlichung in einer peer-reviewten internationalen urologischen Zeitschrift eingereicht.

Die Untersucher streben an, dass die Daten zu zukünftigen Überarbeitungen von klinischen Leitlinien und chirurgischen Ausbildungscurricula für robotergestützte partielle Nephrektomie beitragen.