Pierwsze Randomizowane Badanie Kliniczne Dotyczące Najlepszego Podejścia Chirurgicznego do Częściowej Nefrektomii z Jednoportowym Systemem Robotycznym w Leczeniu Zlokalizowanego Raka Nerki (K3)

Tło i uzasadnienie Robotowo wspomagana częściowa nefrektomia (RAPN) stanowi standardowe leczenie pacjentów z małymi, zlokalizowanymi nowotworami nerek. Ta minimalnie inwazyjna procedura pozwala chirurgowi na usunięcie guza przy zachowaniu jak największej ilości zdrowej tkanki nerkowej. Jednakże międzynarodowe wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) i Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA) nie rekomendują obecnie jednej konkretnej pozycji pacjenta ani podejścia chirurgicznego dla RAPN, ponieważ żadne randomizowane badania nie porównały ich bezpośrednio.

Tradycyjnie operację wykonuje się z pacjentem leżącym na boku - znane jako standardowe podejście boczne. Ta pozycja umożliwia bezpośredni dostęp do nerki, jednak ma kilka wad. Konkretnie, jej przygotowanie jest czasochłonne, a pozycja boczna wiąże się z licznymi wadami anestezjologicznymi, szczególnie dotyczącymi funkcji oddechowej, zwiększonego bólu pooperacyjnego w odcinku lędźwiowym i barkowym oraz może predysponować do urazów uciskowych nerwów lub tkanek miękkich (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą lub otyłością) oraz przemieszczenia rurek oddechowych lub linii dożylnych.

Nowe podejście - przednie zaotrzewnowe podejście w pozycji leżącej na plecach (SARA) - zostało niedawno wprowadzone przez zespół profesora Simone Crivellaro na University of Illinois w Chicago. W tym podejściu pacjent leży na plecach (supinacja), a chirurg uzyskuje dostęp do nerki poprzez małe nacięcie z boku brzucha, wchodząc do przestrzeni zaotrzewnowej od przodu. Ta technika może sprawić, że pozycjonowanie pacjenta będzie szybsze i bezpieczniejsze, zmniejszy ryzyko anestezjologiczne, poprawi wentylację i skróci czas rekonwalescencji dzięki mniejszemu bólowi pooperacyjnemu.

Podejście SARA jest wykonywane przy użyciu nowatorskiego systemu robotycznego Da Vinci® Single Port (SP). Ten system pozwala chirurgowi na użycie wielu narzędzi robotycznych przez pojedynczy punkt wejścia, poprawiając precyzję i minimalizując uraz. Chociaż SARA wykazuje obiecujące wyniki w małych badaniach wstępnych, do tej pory nie ma prospektywnego randomizowanego porównania między SARA a tradycyjnym podejściem bocznym dla RAPN.

To badanie będzie pierwszym randomizowanym badaniem kontrolowanym (RCT) porównującym obie techniki pod względem efektywności operacyjnej, bezpieczeństwa i wyników rekonwalescencji. Ostatecznym celem jest wygenerowanie wysokiej jakości dowodów, które mogą wpłynąć na międzynarodowe wytyczne i potencjalnie przedefiniować standardy szkolenia dla robotycznej chirurgii nerek.

Cele badania

Cel główny:

Porównanie wyników RAPN wykonanej z podejściem SARA versus standardowym podejściem bocznym w osiąganiu "wyniku trifecta", zdefiniowanego jako:

• Brak niepożądanych zdarzeń śródoperacyjnych;
• Ujemne (wolne od raka) marginesy chirurgiczne;
• Wypis ze szpitala w pierwszej dobie pooperacyjnej.

Cele drugorzędowe:

• Porównanie obu podejść według wskaźnika osiągnięcia dwóch z trzech wyników oraz według każdego wyniku składającego się na trifecta osobno.
• Ocena powrotu do zdrowia po operacji, w tym wskaźników bólu, czasu do pierwszego chodzenia, czasu do pierwszego oddania gazów, całkowitego użycia leków przeciwbólowych i gotowości do wypisu.
• Porównanie częstości i ciężkości powikłań pooperacyjnych w ciągu 30 dni po operacji.
• Ocena parametrów chirurgicznych, takich jak całkowity czas operacji, czas niedokrwienia i utrata krwi.
• Analiza wyników funkcjonalnych, takich jak powrót funkcji nerek (Δ eGFR po 30 dniach).

Projekt badania Jest to prospektywne, jednocentrowe, randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone w Katedrze Urologii, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Mediolan, Włochy.

Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup:

• Grupa A (Kontrolna): Standardowe podejście boczne (śródbrzuszne lub zaotrzewnowe) przy użyciu systemu Da Vinci SP. Pacjenci są pozycjonowani bocznie (na boku) z operowanym bokiem uniesionym pod kątem 12-15°. System robotyczny Da Vinci SP jest dokowany przezśródbrzusznie lub zaotrzewnowo przez pojedynczy port dostępowy. Guz jest wycinany, a rekonstrukcja nerki jest wykonywana zgodnie ze standardowymi procedurami RAPN Grupa B (Eksperymentalna): Przednie zaotrzewnowe podejście w pozycji leżącej na plecach (SARA) przy użyciu systemu Da Vinci SP. Pacjenci są pozycjonowani na plecach z lekkim pochyleniem Trendelenburga (0°-10°). Przestrzeń zaotrzewnowa jest tworzona przez przednie nacięcie, zapewniając bezpośredni dostęp do nerki bez zmiany pozycji. Używany jest ten sam system Da Vinci SP i standardowe techniki oszczędzania nefronów.

Obie grupy przestrzegają identycznych protokołów okołooperacyjnych dotyczących znieczulenia, analgezji i opieki pooperacyjnej.

Sekwencja randomizacji będzie generowana komputerowo i ukryta do czasu zrekrutowania pacjenta. Obie grupy będą operowane przez chirurgów ze standaryzowanym, zaawansowanym szkoleniem w chirurgii robotycznej i specyficzną certyfikacją dla systemu Da Vinci SP.

Całe badanie potrwa około 18 miesięcy, w tym miesięczna obserwacja po operacji.

Populacja badana

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 18 lat;
• Obecność pojedynczej, jednostronnej, pierwotnej masy nerkowej ≤ 7 cm średnicy (stopień kliniczny cT1);
• Brak dowodów na chorobę układową lub zajęcie węzłów chłonnych;
• Kandydat do robotowo wspomaganej częściowej nefrektomii przy użyciu platformy Da Vinci SP;
• Podpisana świadoma zgoda.

Kryteria wykluczenia:

• Wiek < 18 lat;
• Odmowa lub niemożność udzielenia świadomej zgody;
• Guz > 7 cm lub z podejrzeniem inwazji układu kielichowo-miedniczkowego lub powięzi Geroty;
• Samotna nerka;
• Poprzednia częściowa nefrektomia na tej samej nerce;
• Obecność choroby układowej lub przerzutów do węzłów chłonnych wymagających rozszerzonej limfadenektomii;
• Warunki wymagające specyficznego podejścia (np. wielokrotne wcześniejsze operacje brzucha, nerka podkowiasta, stomia brzuszna);
• Istnienie jakiegokolwiek stanu, który czyni obowiązkowym lub znacząco bardziej odpowiednim wybór wieloportowego systemu robotycznego zamiast systemu Da Vinci® SP (tj. guz zlokalizowany w górnej tylnej części nerki)
• Brak przedoperacyjnego badania TK;
• Przewlekła choroba nerek w stadium 5.

Wielkość próby i metody statystyczne Na podstawie danych instytucjonalnych oczekuje się, że wskaźnik sukcesu trifecta wyniesie 20% dla standardowego podejścia bocznego i 45% dla podejścia SARA.

Aby wykryć tę 25% różnicę z mocą 100% (α=0,05, test dokładny Fishera), wymaganych jest 124 pacjentów (62 na grupę).

Plan statystyczny: Statystyki będą składać się z trzech etapów analitycznych i będą zgodne z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi analiz statystycznych, a także raportowania i interpretacji wyników. Po pierwsze, wszystkie zebrane zmienne zostaną poddane odpowiednim statystykom opisowym. Zmienne ciągłe będą opisane za pomocą średniej ± odchylenia standardowego lub mediany i zakresu. Dane kategoryczne będą opisane jako tabele częstotliwości bezwzględnych i względnych. Rozkład zmiennych ciągłych będzie sprawdzany testem Shapiro-Wilka. Po drugie, punkt końcowy pierwszorzędowy (pomiar wskaźnika osiągnięcia trifecta), jak również punkty końcowe drugorzędne będą oceniane testem dokładnym Fishera, jak wcześniej stwierdzono w obliczeniach wielkości próby i mocy. Czas do pierwszego oddania gazów i czas do pierwszego chodzenia będą analizowane analizami Kaplana-Meiera. Ciężkość bólu pooperacyjnego i całkowite zużycie leków przeciwbólowych po operacji, a także długość pobytu w szpitalu po operacji będą porównywane za pomocą dwustronnego testu t-Studenta lub dwustronnego testu U Manna-Whitneya. Po trzecie, wystąpienie jakichkolwiek niepożądanych zdarzeń pooperacyjnych w ciągu 30 dni będzie mierzone przez porównanie liczebności, stratyfikowanych według ciężkości. Porównanie dotyczące występowania niepożądanych zdarzeń pooperacyjnych w ciągu 30 dni będzie opierać się na odpowiednich ogólnych modelach liniowych. We wszystkich analizach statystycznych będzie używane środowisko programistyczne R do obliczeń statystycznych i grafiki (wersja R 4.1.2; R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria)

Zarządzanie danymi i kontrola jakości Wszystkie dane pacjentów będą zbierane prospektywnie przy użyciu bezpiecznej, instytucjonalnej bazy danych REDCap dostępnej tylko dla autoryzowanego zespołu badawczego. Każdemu uczestnikowi zostanie przypisany unikalny anonimowy kod. Wprowadzanie danych będzie monitorowane pod kątem dokładności i kompletności przez dedykowanego menedżera danych pod nadzorem badacza.

Niezależny monitor będzie weryfikować integralność danych i zapewniać przestrzeganie protokołu oraz standardów Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP).

Zagadnienia etyczne Badanie będzie przeprowadzane zgodnie z Deklaracją Helsińską, wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej oraz włoskimi wymogami regulacyjnymi.

Uzyskano zgodę lokalnej komisji etycznej ASST Niguarda. Wszyscy pacjenci otrzymają ustne i pisemne informacje o celu badania, procedurach, potencjalnych ryzykach i korzyściach. Udział będzie dobrowolny, a wycofanie będzie możliwe w dowolnym momencie bez wpływu na opiekę kliniczną.

Żadne eksperymentalne leki ani urządzenia nie będą używane poza standardowymi narzędziami chirurgicznymi zatwierdzonymi przez CE i FDA (system Da Vinci SP).

Zaplecze instytucjonalne i wsparcie Katedra Urologii w Szpitalu Niguarda jest jednym z najbardziej zaawansowanych centrów chirurgii robotycznej w Europie. Działa w nim sześć systemów robotycznych, w tym trzy platformy Da Vinci Xi i jedna platforma Da Vinci SP.

Katedra była pionierem kilku światowych pierwszych procedur robotycznych, w tym robotycznej radykalnej prostatektomii z oszczędzeniem przestrzeni Retziusa, obecnie zawartej w międzynarodowych wytycznych dotyczących raka prostaty. Każdego roku zespół wykonuje ponad 150 robotycznych częściowych nefrektomii i tysiące innych procedur robotycznych.

To badanie jest finansowane przez Stowarzyszenie Urologiczne Niguarda (UAN), pokrywając koszty zbierania danych i kontroli jakości.

Potencjalne korzyści i ryzyka Pacjenci w obu grupach przejdą minimalnie inwazyjną, standardową procedurę przy użyciu najnowocześniejszej dostępnej platformy robotycznej. Badanie może pomóc ustalić, czy podejście w pozycji leżącej na plecach może poprawić bezpieczeństwo, skrócić hospitalizację i poprawić rekonwalescencję.

Ryzyko chirurgiczne i anestezjologiczne jest takie samo jak w przypadku standardowej RAPN, w tym krwawienie, infekcja, wyciek moczu lub przejściowe zmiany funkcji nerek. Nie oczekuje się dodatkowego ryzyka związanego z udziałem w badaniu, ponieważ obie techniki są standardowymi opcjami chirurgicznymi wykonywanymi przez wykwalifikowanych chirurgów.

Plan rozpowszechniania Wstępne wyniki zostaną przedstawione na dorocznych spotkaniach Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) i Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA).

Ostateczne wyniki zostaną przesłane do publikacji w recenzowanym międzynarodowym czasopiśmie urologicznym.

Badacze dążą do tego, aby dane przyczyniły się do przyszłych rewizji wytycznych klinicznych i programów szkoleniowych z chirurgii dla robotowo wspomaganej częściowej nefrektomii.