Nivolumab og Ipilimumab og strålebehandling ved MSS og MSI High Colorectal and Pancreatic Cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom af kolorektal eller pancreas oprindelse
• Alder >18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter protokolregistrering.

Tabel 1 Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

Systemlaboratorieværdi

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mcL
  • Hvidt blodtal (WBC) ≥2000/mcL
  • Blodplader ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL

• Renal

  • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):
  • Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

• Hepatisk

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN (øvre grænse for normal) (personer med Gilbert syndrom kan have en total bilirubin
  • aspartataminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser

• Koagulering

  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling

  • så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

    ≤1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling

  • så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG)
• Kvinder må ikke amme
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Stabil dosis af dexamethason 2 mg eller mindre i 7 dage før påbegyndelse af behandling
• En tidligere ubestrålet læsion, der er modtagelig for strålebehandling 8 Gy x 3 og kan opfylde dosisbegrænsninger, og en anden ubestrålet målbar læsion > 1 cm i størrelse uden for strålefeltet, der kan bruges som målbar sygdom
• Kolorektale patienter skal have dokumentation for mikrosatellitstatus. Immunhistokemi (IHC) er acceptabel.
• Kolorektale patienter skal tidligere have fået Fluorouracil (5FU), Irinotecan og Oxaliplatin (en hvilken som helst kombination) eller have en kontraindikation for at få disse midler.
• Pancreaspatienter skal have udviklet sig på mindst 1 tidligere linje med kemoterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller undersøgelsesterapi inden for 14 dage efter protokolbehandling, eller dem, der ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, som ikke er anført nedenfor. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger
• Patienter er udelukket, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Kolorektale patienter er udelukket, hvis de tidligere har haft systemisk behandling med et anti-CTLA4, anti-PD1 (Programmeret celledødsprotein 1) eller PDL1 (Programmeret dødsligand 1) antistof. Pancreaspatienter er udelukket, hvis de tidligere har modtaget anti-CTLA-4-behandling. Forudgående PD-1- eller PDL1-behandling vil være tilladt for pancreaspatienter
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Patienter udelukkes, hvis de er positive test for hepatitis B-virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV-antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter udelukkes, hvis de har kendt historie med at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd, efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter behandlet med stråling > 4 uger før med opfølgende billeddannelse, der viser kontrol, er kvalificerede