Nivolumabi ja ipilimumabi sekä sädehoito MSS- ja MSI-korkean kolorektaalisyövän ja haimasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksusuolen tai haiman adenokarsinooma
• Ikä >18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta taulukossa 1 määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa tutkimussuunnitelman rekisteröinnistä.

Taulukko 1 Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

Järjestelmän laboratorioarvo

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 /mcL
  • Valkoveren määrä (WBC) ≥2000 /mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl

• Munuaiset

  • Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤ Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-kaavaa):-Ga
  • Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
  • Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

• Maksa

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (normaalin yläraja) (henkilöillä, joilla on Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini voi olla
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaasseja

• Koagulaatio

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa

  • niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

    ≤1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa

  • niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava HCG-yksikkö)
• Naiset eivät saa imettää
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Vakaa annos deksametasonia 2 mg tai vähemmän 7 päivän ajan ennen hoidon aloittamista
• Yksi aiemmin säteilyttämätön vaurio, joka soveltuu sädehoitoon 8 Gy x 3 ja joka voi täyttää annosrajoitukset, ja toinen säteilyttämätön mitattava leesio, jonka koko on > 1 cm säteilykentän ulkopuolella, jota voidaan käyttää mitattavissa olevana sairautena
• Kolorektaalisilla potilailla on oltava asiakirjat mikrosatelliitin tilasta. Immunohistokemia (IHC) on hyväksyttävä.
• Kolorektaalisten potilaiden on täytynyt saada aiemmin fluorourasiilia (5FU), irinotekaania ja oksaliplatiinia (mikä tahansa yhdistelmä) tai heillä on oltava vasta-aiheinen näiden aineiden saaminen.
• Haimapotilaiden on oltava edenneet vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapiasarjalla

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienmolekyylihoitoa tai tutkimushoitoa 14 päivän kuluessa protokollahoidosta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat päteä tutkimukseen. Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on jokin muu kuin alla lueteltu aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Koehenkilöillä on lupa käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisonia vastaavat > 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• Kolorektaaliset potilaat suljetaan pois, jos he ovat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa anti-CTLA4-, anti-PD1- (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1) tai PDL1 (ohjelmoitu kuolema-ligandi 1) -vasta-aine. Haimapotilaat suljetaan pois, jos he ovat aiemmin saaneet anti-CTLA-4-hoitoa. Aiempi PD-1- tai PDL1-hoito on sallittu haimapotilaille
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Potilaat suljetaan pois, jos he ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV-vasta-aine) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tiedetty olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS). Näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan naisilla ja 7 kuukauden ajan miehillä viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Hallitsemattomat aivometastaasit. Potilaat, joita on hoidettu säteilyllä > 4 viikkoa ennen seurantakuvausta, joka osoittaa kontrollin, ovat kelvollisia