Nivolumab e Ipilimumab e radioterapia nel carcinoma del colon-retto e del pancreas con MSS e MSI

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente di origine colorettale o pancreatica
• Età >18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I partecipanti devono avere una normale funzione di organo e midollo come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione del protocollo.

Tabella 1 Valori di laboratorio per la funzione d'organo adeguata

Valore del laboratorio di sistema

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 /mcL
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥2000 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL

• Renale

  • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤ Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN (limite superiore della norma) (i soggetti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale
  • aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

• Coagulazione

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante

  • purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

    ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante

  • purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG)
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile, cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Dose stabile di desametasone 2 mg o inferiore per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Una lesione precedentemente non irradiata suscettibile di radioterapia 8 Gy x 3 e può soddisfare vincoli di dose, e un'altra lesione misurabile non irradiata di dimensioni > 1 cm al di fuori del campo di radiazione che può essere utilizzata come malattia misurabile
• I pazienti colorettali devono avere la documentazione dello stato dei microsatelliti. L'immunoistochimica (IHC) è accettabile.
• I pazienti colorettali devono aver ricevuto in precedenza Fluorouracile (5FU), Irinotecan e Oxaliplatino (qualsiasi combinazione) o avere una controindicazione a ricevere questi agenti.
• I pazienti con pancreas devono essere progrediti con almeno 1 precedente linea di chemioterapia

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o terapia in studio entro 14 giorni dal trattamento del protocollo o coloro che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I pazienti sono esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta diversa da quelle elencate di seguito. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti sono esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• I pazienti colorettali sono esclusi se hanno avuto un precedente trattamento sistemico con un anticorpo anti-CTLA4, anti-PD1 (Programmed cell death protein 1) o PDL1 (Programmed death-ligand 1). I pazienti pancreatici sono esclusi se hanno precedentemente ricevuto una terapia anti-CTLA-4. La precedente terapia PD-1 o PDL1 sarà consentita per i pazienti con pancreas
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• I pazienti sono esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti sono esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini, dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Metastasi cerebrali incontrollate. Sono ammissibili i pazienti trattati con radiazioni > 4 settimane prima con imaging di follow-up che mostri il controllo