Trametinib hos patienter med avanceret neurofibromatose type 1 (NF1)-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden, ikke-pladeepitel, NSCLC.
2. Dokumenteret ikke-synonym somatisk mutation i NF1 i enhver tumorprøve eller cellefri DNA-analyse af et laboratorium godkendt af Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Modtaget mindst én tidligere linje af cancerterapi til behandling af NSCLC; dette bør omfatte mindst én af følgende: platin (carboplatin eller cisplatin) dublet kemoterapi (acceptable kombinationer omfatter: paclitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin eller etoposid), anti-PD1/PDL1 terapi (pembrolizumab, nivolumab, nivolumab eller atezolizumab), eller passende målrettet terapi hos patienter med aktiverende EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib eller loralatinib) eller ROS-1 (crizotininb eller entrectinib) ændringer; behandling kan gives som monoterapi eller i kombination med anden cancerterapi (f. bevacizumab, ipilumimab)
4. Patienter med en kendt aktiverende mutation i epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) (Exon 19 deletion, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), skal have udviklet sig eller været intolerante over for behandling med en førstelinjes EGFR-tyrosinkinase hæmmer (TKI) (erlotinib, afatinib eller gefitinib). Patienter, hvis tumorer blev fundet at have en EGFR T790M-mutation, skal også have udviklet sig eller været utålelige over for behandling med osimertinib.
5. Patienter med en kendt Anaplastisk lymfomkinase (ALK)-omlejring skal have udviklet sig eller været intolerante over for behandling med mindst én ALK TKI: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib eller loralatinib
6. Patienter med en kendt ROS-1-omlejring skal have udviklet sig eller været intolerante over for behandling med crizotinib eller entrectinib
7. Patienter med PDL1-niveau på >= 50 %, som ikke har en ALK-omlejring eller EGFR-mutation, skal have udviklet sig eller været intolerante over for behandling med anti-PD1/PDL1-behandling (pembrolizumab, nivolumab eller atezolizumab)
8. Dokumenteret sygdomsprogression eller intolerance over for behandling enten under eller efter behandling med seneste behandling.
9. Vilje til at gennemgå forskningsbiopsi.
10. Målbar sygdom defineret af RECIST 1.1 kriterier.
11. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
13. Alder ≥ 18 år.
14. Løsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 grad 1.

15. Tilstrækkelig baseline organfunktion defineret som følger:

    Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hæmoglobin: ≥ 9 g/dL
    • Blodplader: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR og PTT: ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)

    Hepatisk:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dL
    • Total bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST og ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Nyre:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN eller
    • Beregnet kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen): ≥ 50 ml/min.

    Hjerte:

    - Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF): ≥ nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA)

16. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før tilmelding til studiet. Virkningerne af trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi dyreforsøg med trametinib har vist reproduktionstoksicitet, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge effektive præventionsmetoder (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. og i 4 måneder efter seponering af trametinib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​forsøgets lægemiddeladministration.
17. I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
18. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE (version 4.03) ≤ grad 1 (undtagen alopeci) på randomiseringstidspunktet
19. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt mutation i KRAS i position G12, G13 eller Q61.
2. Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Behandlede hjernemetastaser er tilladt, så længe de er stabile i mindst 28 dage efter behandling.
3. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med trametinib. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med trametinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med trametinib.
4. Historie om en anden malignitet. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller forsøgspersoner med indolente anden malignitet er kvalificerede.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
6. Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk kemoterapi, molekylær målrettet terapi eller immunterapi inden for 21 dage før den første dosis af studielægemidlet (trametinib).
7. Forudgående behandling med MEK-hæmmer.
8. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
9. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO).
10. Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før studieindskrivning og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før studieindskrivning.
11. Anamnese med retinal veneokklusion (RVO).
12. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).

13. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

    • LVEF < LLN
    • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 msek;
    • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.
    • Præcisering: Personer med kontrolleret atrieflimren (defineret som ikke kræver ændring i hjertemedicinsdosering, skadestuebesøg eller hospitalsindlæggelse) i > 30 dage før dosering er kvalificerede.
    • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før studieindskrivning.
    • Anamnese eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA).
    • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    • Patienter med intracardiale defibrillatorer.