Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittener Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder inoperabler, lokal fortgeschrittener, nicht schuppiger NSCLC.
2. Dokumentierte nicht-synonyme somatische Mutation in NF1 in einer beliebigen Tumorprobe oder einem zellfreien DNA-Assay durch ein von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenes Labor.
3. Erhielt mindestens eine vorherige Krebstherapielinie zur Behandlung von NSCLC; dies sollte mindestens eines der folgenden umfassen: Platin (Carboplatin oder Cisplatin) Doppel-Chemotherapie (zulässige Kombinationen umfassen: Paclitaxel, Docetaxel, Abraxane, Pemetrexed, Gemcitabin, Vinorelbin oder Etoposid), Anti-PD1/PDL1-Therapie (Pembrolizumab, Nivolumab, oder Atezolizumab) oder eine geeignete zielgerichtete Therapie bei Patienten mit aktivierenden EGFR- (Osimertinib, Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib), ALK- (Alectinib, Crizotinib, Ceritinib, Brigatinib oder Loralatinib) oder ROS-1-Veränderungen (Crizotininb oder Entrectinib); Die Therapie kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Krebstherapien (z. Bevacizumab, Ipilumimab)
4. Bei Patienten mit einer bekannten aktivierenden Mutation im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) (Exon 19-Deletion, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q) muss eine Behandlung mit einer Erstlinien-EGFR-Tyrosinkinase fortgeschritten oder intolerant gewesen sein -Inhibitor (TKI) (Erlotinib, Afatinib oder Gefitinib). Patienten, deren Tumore eine EGFR-T790M-Mutation aufweisen, müssen ebenfalls eine Progression oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit Osimertinib aufweisen.
5. Patienten mit einem bekannten anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK)-Rearrangement müssen fortgeschritten sein oder eine Behandlung mit mindestens einem ALK-TKI nicht vertragen haben: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Brigatinib oder Loralatinib
6. Bei Patienten mit bekannter ROS-1-Umlagerung muss die Behandlung mit Crizotinib oder Entrectinib fortgeschritten sein oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung aufweisen
7. Patienten mit einem PDL1-Spiegel von >= 50 %, die keine ALK-Umlagerung oder EGFR-Mutation haben, müssen eine Behandlung mit einer Anti-PD1/PDL1-Therapie (Pembrolizumab, Nivolumab oder Atezolizumab) progrediert oder nicht vertragen haben
8. Dokumentierte Krankheitsprogression oder Intoleranz gegenüber der Behandlung entweder während oder nach der Behandlung mit der letzten Therapie.
9. Bereitschaft zur Forschungsbiopsie.
10. Messbare Krankheit, definiert durch RECIST 1.1-Kriterien.
11. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
13. Alter ≥ 18 Jahre.
14. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen vorheriger Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 Grad 1 des National Cancer Institute (NCI).

15. Angemessene grundlegende Organfunktion, definiert wie folgt:

    Hämatologie:

    • Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hämoglobin: ≥ 9 g/dl
    • Blutplättchen: ≥ 100 x 10^9/l
    • PT/INR und PTT: ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

    Leber:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dl
    • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST und ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Nieren:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN bzw
    • Berechnete Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel): ≥ 50 ml/min

    Herz:

    - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)

16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Die Auswirkungen von Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil tierexperimentelle Studien mit Trametinib eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie für die Dauer der Studienteilnahme einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen und für 4 Monate nach Absetzen von Trametinib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
17. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
18. Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung CTCAE (Version 4.03) ≤ Grad 1 (außer Alopezie) sein
19. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Mutation in KRAS an Position G12, G13 oder Q61.
2. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt, solange sie mindestens 28 Tage nach der Behandlung stabil sind.
3. Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Trametinib behandelt wird. Da nach der Behandlung der Mutter mit Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Trametinib behandelt wird.
4. Geschichte einer anderen Malignität. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte und/oder Probanden mit indolenten Zweitmalignomen sind teilnahmeberechtigt.
5. Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
6. Das Subjekt hat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Trametinib) eine zytotoxische Chemotherapie, eine zielgerichtete Molekulartherapie oder eine Immuntherapie erhalten.
7. Vorbehandlung mit MEK-Inhibitor.
8. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
9. Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
10. Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor Studieneinschluss und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss.
11. Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses (RVO).
12. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).

13. Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

    • LVEF < LLN
    • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.
    • Klarstellung: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern (definiert als keine Änderung der Herzmedikamentendosierung, Notaufnahme oder Krankenhauseinweisung) für > 30 Tage vor der Verabreichung sind geeignet.
    • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung.
    • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA).
    • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
    • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren.