Trametinib u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s pokročilou neurofibromatózou typu 1 (NF1)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý, neskvamózní NSCLC.
2. Dokumentovaná nesynonymní somatická mutace v NF1 v jakémkoliv vzorku nádoru nebo v bezbuněčném testu DNA laboratoří schválenou Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
3. podstoupil alespoň jednu předchozí linii léčby rakoviny pro léčbu NSCLC; to by mělo zahrnovat alespoň jedno z následujících: platinová (karboplatina nebo cisplatina) dubletová chemoterapie (přijatelné kombinace zahrnují: paklitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin nebo etoposid), anti-PD1/PDL1 terapie (pembrolizumab, nivolizumab, nebo atezolizumab) nebo vhodnou cílenou terapií u pacientů s aktivací EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib nebo afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib nebo loralatinib) nebo ROS-1 (crizotinib) nebo arecterinb; terapie může být podávána jako monoterapie nebo v kombinaci s jinou terapií rakoviny (např. bevacizumab, ipilumimab)
4. Pacienti se známou aktivační mutací v receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (delece exonu 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q) museli progredovat nebo být netolerantní k léčbě tyrozinkinázou EGFR první linie inhibitor (TKI) (erlotinib, afatinib nebo gefitinib). Pacienti, u kterých byla zjištěna mutace EGFR T790M, musí rovněž progredovat nebo být netolerovatelní k léčbě osimertinibem.
5. Pacienti se známým přeuspořádáním kinázy anaplastického lymfomu (ALK) musí progredovat nebo netolerovat léčbu alespoň jedním ALK TKI: krizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib nebo loralatinib
6. Pacienti se známým přeuspořádáním ROS-1 musí progredovat nebo netolerovat léčbu krizotinibem nebo entrektinibem
7. Pacienti s hladinou PDL1 >= 50 %, kteří nemají přeuspořádání ALK nebo mutaci EGFR, museli progredovat nebo netolerovat léčbu anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab nebo atezolizumab)
8. Dokumentovaná progrese onemocnění nebo nesnášenlivost léčby buď během nebo po léčbě nejnovější terapií.
9. Ochota podstoupit výzkumnou biopsii.
10. Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1.
11. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
13. Věk ≥ 18 let.
14. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických postupů podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) verze 4.03, stupeň 1.

15. Přiměřená základní funkce orgánů definovaná takto:

    Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,2 x 10^9/l
    • Hemoglobin: ≥ 9 g/dl
    • Krevní destičky: ≥ 100 x 10^9/l
    • PT/INR a PTT: ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)

    Jaterní:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dl
    • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST a ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Renální:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN nebo
    • Vypočtená clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce): ≥ 50 ml/min

    Srdeční:

    - Ejekční frakce levé komory (LVEF): ≥ dolní mez normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobné hradlové akvizice (MUGA)

16. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před zařazením do studie. Účinky trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože studie na zvířatech s trametinibem prokázaly reprodukční toxicitu, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po vysazení trametinibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studijního léku.
17. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
18. Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být CTCAE (verze 4.03) ≤ 1. stupně (kromě alopecie) v době randomizace
19. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

1. Známá mutace v KRAS na pozici G12, G13 nebo Q61.
2. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. Ošetřené mozkové metastázy jsou povoleny, pokud jsou stabilní po dobu alespoň 28 dnů po léčbě.
3. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena trametinibem. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena trametinibem.
4. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže a/nebo subjekty s indolentními druhými malignitami jsou způsobilé.
5. Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
6. Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii, molekulárně cílenou terapii nebo imunoterapii během 21 dnů před první dávkou studovaného léku (trametinibu).
7. Předchozí léčba inhibitorem MEK.
8. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
9. Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné studovanému léku nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO).
10. Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická terapie nebo imunoterapie během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením do studie.
11. Okluze retinální žíly (RVO) v anamnéze.
12. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).

13. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    • LVEF < LLN
    • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií.
    • Vyjasnění: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní (definovanou jako nevyžadující změnu v dávkování léků na srdce, návštěvu pohotovosti nebo přijetí do nemocnice) po dobu > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé.
    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před zařazením do studie.
    • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA).
    • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
    • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory.