Trametinib in pazienti con neurofibromatosi avanzata di tipo 1 (NF1) con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante

Criterio di inclusione:

1. NSCLC localmente avanzato, non squamoso, metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.
2. Mutazione somatica non-sinonima documentata in NF1 in qualsiasi campione di tumore o test di DNA privo di cellule da parte di laboratori approvati dal Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Ha ricevuto almeno una precedente linea di terapia antitumorale per il trattamento del NSCLC; questo dovrebbe includere almeno uno dei seguenti: platino (carboplatino o cisplatino) doppietta chemioterapica (combinazioni accettabili includono: paclitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabina, vinorelbina o etoposide), terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab, o atezolizumab) o un'appropriata terapia mirata nei pazienti con alterazioni attivanti di EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib o afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib o loralatinib) o ROS-1 (crizotininb o entrectinib); terapia può essere somministrata in monoterapia o in combinazione con altre terapie antitumorali (ad es. bevacizumab, ipilumimab)
4. Pazienti con una mutazione attivante nota nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (delezione dell'esone 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), devono essere progrediti o essere stati intolleranti al trattamento con una tirosina chinasi EGFR di prima linea inibitore (TKI) (erlotinib, afatinib o gefitinib). Anche i pazienti i cui tumori presentavano una mutazione EGFR T790M devono essere progrediti o essere stati intollerabili al trattamento con osimertinib.
5. I pazienti con un noto riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono essere progrediti o essere stati intolleranti al trattamento con almeno un TKI ALK: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib o loralatinib
6. I pazienti con riarrangiamento noto di ROS-1 devono essere progrediti o essere stati intolleranti al trattamento con crizotinib o entrectinib
7. I pazienti con livello di PDL1 >= 50%, che non presentano un riarrangiamento ALK o una mutazione EGFR, devono essere progrediti o essere stati intolleranti al trattamento con terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab)
8. Progressione documentata della malattia o intolleranza al trattamento durante o dopo il trattamento con la terapia più recente.
9. Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca.
10. Malattia misurabile definita dai criteri RECIST 1.1.
11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
12. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
13. Età ≥ 18 anni.
14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o procedure chirurgiche secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) Versione 4.03 grado 1.

15. Adeguata funzione d'organo di base definita come segue:

    Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Emoglobina: ≥ 9 g/dL
    • Piastrine: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR e PTT: ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)

    Epatico:

    • Albumina: ≥ 2,5 g/dL
    • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x ULN
    • AST e ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Renale:

    • Creatina: ≤ 1,5 ULN o
    • Clearance della creatinina calcolata (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault): ≥ 50 ml/min

    Cardiaco:

    - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF): ≥ limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multi-gated (MUGA)

16. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Gli effetti di trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli studi sugli animali con trametinib hanno mostrato tossicità riproduttiva, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo la sospensione di trametinib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.
17. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
18. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere CTCAE (versione 4.03) ≤ Grado 1 (tranne l'alopecia) al momento della randomizzazione
19. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

Criteri di esclusione:

1. Mutazione nota in KRAS in posizione G12, G13 o Q61.
2. Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. Le metastasi cerebrali trattate sono consentite purché siano stabili per almeno 28 giorni dopo il trattamento.
3. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con trametinib. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con trametinib.
4. Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o soggetti con seconde neoplasie indolenti.
5. Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
6. - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica, terapia a bersaglio molecolare o immunoterapia entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (trametinib).
7. Precedente trattamento con inibitore MEK.
8. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
9. Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO).
10. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima dell'arruolamento nello studio e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
11. Storia di occlusione venosa retinica (RVO).
12. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).

13. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    • LVEF <LLN
    • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 msec;
    • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso.
    • Chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata (definita come che non richiede modifica del dosaggio del farmaco cardiaco, visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale) per > 30 giorni prima della somministrazione.
    • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
    • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
    • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
    • Pazienti con defibrillatori intracardiaci.