GC 2nd Line Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab Plus Paclitaxel-undersøgelse

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder > 19 år på tidspunktet for studiestart eller voksen mand eller kvinde (i henhold til myndig alder som defineret som ≥ 19 år)
3. Kropsvægt > 30 kg
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
5. Forventet levetid på > 12 uger

6. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1.500 pr. mm3) Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3) Serum bilirubin 1,5 x normal øvre grænse for institutionel 1,5 x normal ). Dette gælder ikke for personer med Gilberts syndrom.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x ULN Serum kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault) 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

   Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder

7. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
8. (for fase II-sektionen) Har et af følgende målrettede sekventeringsresultater 1) CD274-amplifikation 2) positiv for mutationer, der forårsager en hypermutation (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 eller POLE) 3 ) mikrosatellitinstabilitet (MSI høj) 4) somatisk eksonisk mutationshastighed høj 5) EBV positiv
9. (for fase II-sektionen) Har mindst én investigator-vurderet målbar sygdom pr. RECIST v1.1
10. Har et histologisk eller cytologisk bekræftet gastrisk karcinom
11. (for fase II-sektionen) Har sygdomsprogression på eller inden for 6 måneder efter en førstelinje-fluoropyrimidin/platinholdig kemoterapi til metastatisk sygdom eller perioperativ kemoterapi

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
2. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 2 uger
4. (for fase II-afsnittet) Enhver tidligere behandling for metastatisk sygdom med en PD1 eller PD-L1, inklusive durvalumab-hæmmer eller en anti-CTLA4 inklusive tremelimumab, eller med cancervaccine eller med paclitaxel eller docetaxel
5. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald Tilstrækkelig behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, fx livmoderhalskræft in situ
6. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi inklusive TKI'er, tumorembolisering, andet forsøgsmiddel) ≤ 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (≤ 4 uger før den første dosis) af undersøgelseslægemidlet til forsøgspersoner, der tidligere har modtaget monoklonale antistoffer eller biologisk behandling og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C).
7. Enhver uafklaret toksicitet NCI-CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne; Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen
8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid . Dexamethason anvendt til præmedicinering af paclitaxel er tilladt.
9. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1
10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci, Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning, Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling, Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan evt. inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen, Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.

11, Historie om primær immundefekt 12, Historie om allogen organtransplantation 13. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab 14. Anamnese med anafylaksiske reaktioner på taxaner 15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser, herunder enhver patient, der vides at have tegn på akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller hepatitis C, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke 16. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA 17. Anamnese med leptomeningeal carcinomatosis 18. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab 19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling 20 . Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater 21. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patienten er stabil (asymptomatisk; ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser; og stabile og off-steroider og antikonvulsiva i mindst 14 dage før start af studiebehandlingen.

Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart; Efter strålebehandling og/eller operation af hjernemetastaser skal patienter vente 4 uger efter interventionen og før behandling med billeddiagnostik for at bekræfte stabiliteten. 22. Personer med ukontrollerede anfald. 23.Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab, tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste periode 24.Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof Hvis en patient trækker sig fra deltagelse i undersøgelsen, kan hans eller hendes tilmeldings-/randomiseringskode ikke genbruges.