Abacavir farmakokinetisk undersøgelse i fravær/tilstedeværelse af darunavir/ritonavir eller raltegravir hos HIV-inficerede forsøgspersoner

Da samtidig administration af nukleosidanaloger og proteasehæmmere, og snart integraseinhibitorer, udgør en integreret del af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), og disse kombinationer kan resultere i uventede lægemiddelinteraktioner (som vist ved interaktioner mellem proteasehæmmere og TFV), det er derfor vigtigt at belyse virkningen af ​​samtidig administration af ARV på lægemiddelniveauer.

Risikoen for ABC-overfølsomhed (HSR) udelukker undersøgelse af dette middel hos raske frivillige, derfor vil denne undersøgelse blive udført i HIV-inficerede forsøgspersoner. Klinisk effekt af lægemidler er relateret til deres plasmakoncentrationer [Boffito, 2005], og det er vigtigt at vide, om ABC har nogen indflydelse på niveauerne af terapeutiske midler, der kan påvirke deres kliniske effekt. Desuden er det stadig ukendt, om ABC-eksponeringen ændres af de ritonavir-boostede proteasehæmmere darunavir eller af det nye HIV-lægemiddel raltegravir. Raltegravir vil snart blive godkendt til behandling af HIV i Europa og USA.

Farmakogenetik lover i HIV-behandling på grund af kompleksiteten og den potentielle toksicitet af multi-antiretrovirale lægemiddelterapier, der er ordineret i lange perioder. Indtil videre er få kandidatgener blevet undersøgt for et begrænset antal allelvarianter, men en række bekræftede associationer er allerede dukket op.

Fra et folkesundhedsperspektiv, efterhånden som antiretroviral medicin bliver mere og mere tilgængelig for racemæssigt og etnisk forskelligartede befolkninger over hele verden, kan forståelsen af ​​de genetiske strukturer i hver befolkning give os mulighed for at forudse virkningen af ​​negative reaktioner, selv i grupper, der ikke var repræsenteret i lægemiddelregistreringsforsøg.

Den eksisterende litteratur om farmakogenetiske determinanter for antiretroviral lægemiddeleksponering, lægemiddeltoksicitet samt genetiske markører forbundet med hastigheden af ​​sygdomsprogression understreger de seneste fremskridt, som er sket i de sidste par år.

Det forventes dog, at større omfattende genom-tilgange vil ændre videnlandskabet dybt i fremtiden. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere implikationerne for langsigtede reaktioner på antiretrovirale midler.

Af denne grund planlægger vi at indsamle en enkelt blodprøve fra hver deltager i vores intensive farmakokinetiske undersøgelser, såsom denne, for at være i stand til at undersøge sammenhængen mellem genetiske polymorfier i lægemiddeldispositionsgener (såsom dem, der koder for cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrane transportører) og lægemiddeleksponering. En kandidatgentilgang vil blive brugt til at undersøge loci af interesse. Denne procedure vil give potentielt vigtig information om genetiske påvirkninger på plasma-lægemiddelkoncentrationer og give indsigt i, hvordan man kan forbedre behandlingen af ​​HIV-inficerede patienter ved at individualisere behandlingen. Disse undersøgelser vil ikke være drevet af genetiske associationer, men vil gøre os i stand til at opbygge en database af genotype-fænotype. Prospektive genetiske undersøgelser vil skulle planlægges baseret på disse foreløbige data.