Pharmakokinetische Studie zu Abacavir in Abwesenheit/Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir oder Raltegravir bei HIV-infizierten Probanden

Da die gleichzeitige Verabreichung von Nukleosidanaloga und Proteasehemmern und bald Integrasehemmern einen integralen Bestandteil der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) bildet und diese Kombinationen zu unerwarteten Arzneimittelwechselwirkungen führen können (wie durch Wechselwirkungen zwischen Proteasehemmern und TFV gezeigt wurde), Es ist daher wichtig, die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von ARV auf die Arzneimittelspiegel aufzuklären.

Das Risiko einer ABC-Überempfindlichkeit (HSR) schließt die Untersuchung dieses Wirkstoffs an gesunden Freiwilligen aus, daher wird diese Studie an HIV-infizierten Personen durchgeführt. Die klinische Wirksamkeit von Arzneimitteln hängt von ihren Plasmakonzentrationen ab [Boffito, 2005], und es ist wichtig zu wissen, ob ABC einen Einfluss auf die Konzentrationen von Therapeutika hat, die sich auf ihre klinische Wirksamkeit auswirken können. Außerdem ist noch nicht bekannt, ob die ABC-Exposition durch die durch Ritonavir verstärkten Proteasehemmer Darunavir oder durch das neue HIV-Medikament Raltegravir verändert wird. Raltegravir wird in Kürze für die Behandlung von HIV in Europa und den Vereinigten Staaten zugelassen.

Die Pharmakogenetik ist vielversprechend in der HIV-Behandlung aufgrund der Komplexität und potenziellen Toxizität von multi-antiretroviralen Arzneimitteltherapien, die über lange Zeiträume verschrieben werden. Bisher wurden nur wenige Kandidatengene für eine begrenzte Anzahl von Allelvarianten untersucht, aber eine Reihe bestätigter Assoziationen hat sich bereits herauskristallisiert.

Da antiretrovirale Medikamente für rassisch und ethnisch unterschiedliche Bevölkerungsgruppen weltweit zunehmend verfügbar werden, kann uns aus Sicht der öffentlichen Gesundheit das Verständnis der genetischen Strukturen jeder Bevölkerung ermöglichen, die Auswirkungen von Nebenwirkungen vorherzusehen, selbst in Gruppen, die nicht in Arzneimittelzulassungsstudien vertreten waren.

Die vorhandene Literatur zu pharmakogenetischen Determinanten der antiretroviralen Arzneimittelexposition, der Arzneimitteltoxizität sowie zu genetischen Markern, die mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs assoziiert sind, unterstreicht die jüngsten Fortschritte, die in den letzten Jahren erzielt wurden.

Es wird jedoch erwartet, dass umfassendere genomische Ansätze in größerem Maßstab die Wissenslandschaft in Zukunft grundlegend verändern werden. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen auf das langfristige Ansprechen auf antiretrovirale Wirkstoffe zu beurteilen.

Aus diesem Grund planen wir, bei unseren intensiven pharmakokinetischen Studien wie dieser von jedem Teilnehmer eine einzige Blutprobe zu entnehmen, um die Assoziation zwischen genetischen Polymorphismen in Medikamentendispositionsgenen (wie denen, die für Cytochrom-P450-Isoenzyme kodieren) untersuchen zu können oder Transmembrantransporter) und Drogenexposition. Ein Kandidatengen-Ansatz wird verwendet, um interessierende Loci zu untersuchen. Dieses Verfahren wird potenziell wichtige Informationen über genetische Einflüsse auf Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln liefern und einen Einblick geben, wie das Management von HIV-infizierten Patienten durch eine individualisierte Therapie verbessert werden kann. Diese Studien werden nicht für genetische Assoziationen betrieben, sondern ermöglichen es uns, eine Datenbank von Genotyp-Phänotyp aufzubauen. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten müssten prospektive genetische Studien geplant werden.