Studio di farmacocinetica su abacavir in assenza/presenza di darunavir/ritonavir o raltegravir in soggetti con infezione da HIV

Poiché la co-somministrazione di analoghi nucleosidici e inibitori della proteasi, e presto inibitori dell'integrasi, costituisce parte integrante della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e queste combinazioni possono provocare interazioni farmacologiche inaspettate (come dimostrato dalle interazioni tra inibitori della proteasi e TFV), è quindi importante chiarire l'impatto della co-somministrazione di ARV sui livelli del farmaco.

Il rischio di ipersensibilità ABC (HSR) preclude lo studio di questo agente in volontari sani, pertanto questo studio sarà condotto in soggetti con infezione da HIV. L'efficacia clinica dei farmaci è correlata alle loro concentrazioni plasmatiche [Boffito, 2005] ed è importante sapere se l'ABC ha qualche impatto sui livelli degli agenti terapeutici che possono influire sulla loro efficacia clinica. Inoltre, non è ancora noto se l'esposizione all'ABC sia alterata dagli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir darunavir o dal nuovo farmaco per l'HIV raltegravir. Raltegravir sarà presto approvato per il trattamento dell'HIV in Europa e negli Stati Uniti.

La farmacogenetica è promettente nel trattamento dell'HIV a causa della complessità e della potenziale tossicità delle terapie farmacologiche multiantiretrovirali prescritte per lunghi periodi. Finora sono stati esaminati pochi geni candidati per un numero limitato di varianti alleliche, ma sono già emerse numerose associazioni confermate.

Dal punto di vista della salute pubblica, poiché i farmaci antiretrovirali diventano sempre più disponibili per popolazioni di tutto il mondo diverse per razza ed etnia, la comprensione delle strutture genetiche di ciascuna popolazione può consentirci di anticipare l'impatto delle risposte avverse, anche in gruppi che non erano rappresentati negli studi di registrazione dei farmaci.

La letteratura esistente sui determinanti farmacogenetici dell'esposizione ai farmaci antiretrovirali, sulla tossicità dei farmaci, nonché sui marcatori genetici associati al tasso di progressione della malattia, sottolineano i recenti progressi avvenuti negli ultimi anni.

Tuttavia, si prevede che approcci genomici completi su larga scala cambieranno profondamente il panorama della conoscenza in futuro. Sono necessari ulteriori studi per valutare le implicazioni per le risposte a lungo termine agli agenti antiretrovirali.

Per questo motivo abbiamo in programma di raccogliere un singolo campione di sangue da ciascun partecipante ai nostri studi intensivi di farmacocinetica, come questo, al fine di poter indagare l'associazione tra polimorfismi genetici nei geni di predisposizione ai farmaci (come quelli che codificano per gli isoenzimi del citocromo P450 o trasportatori transmembrana) ed esposizione ai farmaci. Un approccio genico candidato sarà utilizzato per esaminare i loci di interesse. Questa procedura fornirà informazioni potenzialmente importanti sulle influenze genetiche sulle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e fornirà informazioni su come migliorare la gestione dei pazienti con infezione da HIV personalizzando la terapia. Questi studi non saranno alimentati per associazioni genetiche ma ci permetteranno di costruire un database di genotipo-fenotipo. Dovrebbero essere pianificati studi genetici prospettici sulla base di questi dati preliminari.