Abacavir farmakokinetisk studie i frånvaro/närvaro av darunavir/ritonavir eller raltegravir hos HIV-infekterade försökspersoner

Eftersom samtidig administrering av nukleosidanaloger och proteashämmare, och snart integrashämmare, utgör en integrerad del av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) och dessa kombinationer kan resultera i oväntade läkemedelsinteraktioner (vilket visas genom interaktioner mellan proteashämmare och TFV), det är därför viktigt att klarlägga effekten av samtidig administrering av ARV på läkemedelsnivåerna.

Risken för ABC-överkänslighet (HSR) utesluter studier av detta medel hos friska frivilliga, därför kommer denna studie att utföras på HIV-infekterade försökspersoner. Klinisk effekt av läkemedel är relaterad till deras plasmakoncentrationer [Boffito, 2005] och det är viktigt att veta om ABC har någon inverkan på nivåerna av terapeutiska medel som kan påverka deras kliniska effekt. Dessutom är det fortfarande okänt om ABC-exponeringen förändras av de ritonavir-boostrade proteashämmarna darunavir eller av det nya HIV-läkemedlet raltegravir. Raltegravir kommer snart att godkännas för behandling av HIV i Europa och USA.

Farmakogenetiken är lovande inom HIV-behandling på grund av komplexiteten och den potentiella toxiciteten hos multi-antiretrovirala läkemedelsterapier som ordineras under långa perioder. Hittills har få kandidatgener undersökts för ett begränsat antal allelvarianter, men ett antal bekräftade associationer har redan dykt upp.

Ur ett folkhälsoperspektiv, eftersom antiretrovirala läkemedel blir alltmer tillgängliga för rasmässigt och etniskt olika befolkningar över hela världen, kan en förståelse av de genetiska strukturerna för varje population göra det möjligt för oss att förutse effekten av negativa reaktioner, även i grupper som inte var representerade i läkemedelsregistreringsförsök.

Den befintliga litteraturen om farmakogenetiska bestämningsfaktorer för antiretroviral läkemedelsexponering, läkemedelstoxicitet, såväl som genetiska markörer associerade med hastigheten för sjukdomsprogression understryker de senaste framstegen som skett under de senaste åren.

Det förväntas dock att mer omfattande genommetoder kommer att förändra kunskapslandskapet på djupet i framtiden. Ytterligare studier behövs för att bedöma konsekvenserna för långtidssvar på antiretrovirala medel.

Av denna anledning planerar vi att ta ett enda blodprov från varje deltagare i våra intensiva farmakokinetiska studier, som denna, för att kunna undersöka sambandet mellan genetiska polymorfismer i läkemedelsdispositionsgener (som de som kodar för cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrantransportörer) och läkemedelsexponering. En kandidatgenmetod kommer att användas för att undersöka intressanta platser. Denna procedur kommer att ge potentiellt viktig information om genetisk påverkan på plasmakoncentrationer av läkemedel och ge insikt i hur man kan förbättra hanteringen av HIV-infekterade patienter genom att individualisera behandlingen. Dessa studier kommer inte att drivas för genetiska associationer men kommer att göra det möjligt för oss att bygga en databas av genotyp-fenotyp. Prospektiva genetiska studier skulle behöva planeras baserat på dessa preliminära data.