Pembrolizumab mit oder ohne Anetumab Ravtansine bei der Behandlung von Patienten mit Mesothelin-positivem Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom haben

• Der Patient ist bereit, eine Gewebeprobe einzureichen, um die Expression von Mesothelin zu testen

  • Hinweis: Gewebeproben für den Mesothelin-Assay können vor, während oder nach Erhalt der Erstlinien-Chemotherapie entnommen worden sein; Patienten müssen nach Erhalt der Chemotherapie keine weitere Gewebeprobe einreichen
• Die Patienten müssen eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben
• ANMELDUNG
• Nur für Phase 2:

• Der Patient hat eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 für nicht pleurale Erkrankungen oder modifizierte RECIST 1.1 (mRECIST) für pleurale Erkrankungen

  • Hinweis: Bei einer Pleuraerkrankung ist dies definiert als mindestens eine Läsion, die senkrecht zur Brustwand oder zum Mediastinum genau gemessen werden kann und >= 10 mm (>= 1 cm) beträgt; Bei einer extrapleuralen Erkrankung ist eine messbare Erkrankung definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 10 mm (>= 1 cm) bei nicht nodalen Läsionen und >= 15 mm (>= 1,5 cm) bei nodalen Läsionen mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschieber durch klinische Untersuchung gemäß RECIST 1.1
• Gewebe, das bei der Vorregistrierung zum Testen eingereicht wurde, zeigt eine moderate oder stärkere Mesothelin-Expression in >= 30 % der Tumorzellen
• Für Phase 1 und 2:
• Die Patienten müssen eine platinbasierte Therapie mit oder ohne Bevacizumab erhalten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN UND partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält in diesem Fall eine stabile Dosis einer Antikoagulationstherapie Patienten dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen einer Blutung oder Gerinnung aufweisen und die INR/PT- und PTT/aPTT-Ergebnisse nach Ermessen des Prüfarztes mit einem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis vereinbar sind

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter

  • Hinweis: Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:
  • Postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; bei Frauen < 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die nicht konsumieren hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie; ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung nicht ausreichend);
  • mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten;
  • Hat eine angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine Schwangerschaft verhindert

• Der Patient stimmt zu, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für mindestens sechs Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden anzuwenden:

  • Zulässige Verhütungsmethoden sind:

    • Einzelmethode (1 der folgenden ist akzeptabel):

      • Abstinenz, wenn sie konsequent als bevorzugte und übliche Lebensweise des Patienten eingesetzt wird und von den örtlichen Aufsichtsbehörden und Institutional Review Boards (IRBs) als akzeptabel angesehen wird
      • Intrauterinpessar (IUP)
      • Vasektomie des männlichen Partners einer Patientin
      • Verhütungsstäbchen, das in die Haut implantiert wird

    • Kombinationsmethode (erfordert die Verwendung von 2 der folgenden):

      • Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Portiokappe/Spermizid verwendet werden)
      • Portiokappe mit Spermizid (nur Nulliparae)
      • Verhütungsschwamm (nur Nulliparae)
      • Kondom für Männer oder Frauen (können nicht zusammen verwendet werden)
      • Hormonelles Verhütungsmittel: orale Verhütungspille (Östrogen/Gestagen-Pille oder reine Gestagen-Pille), Verhütungshautpflaster, vaginaler Verhütungsring oder subkutane Verhütungsspritze
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen, es sei denn, der Patient hat eine eingeschränkte Entscheidungsfähigkeit. In diesem Fall kann der Patient berechtigt sein, wenn ihm ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter oder Betreuer zur Verfügung steht

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)

  • Hinweis: Patienten mit =< Grad 2 Neuropathie oder =< Grad 2 Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen mit fortschreitender neurologischer Dysfunktion, Steroidbedarf und fehlender Verbesserung der Kopfbildgebung, die vor der Zustimmung zu dieser klinischen Studie erhalten wurden, sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen werden und weil sie die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würden

  • Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
  • Hinweis: Patienten mit Karzinomatose-Meningitis sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Anetumab Ravtansine oder Pembrolizumab zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, einschließlich pflanzlicher Zubereitungen, die CYP3A4-Induktoren enthalten (z. B. Johanniskraut), Grapefruit und Grapefruitsaft (CYP3A4-Inhibitor), innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Den Patienten ist es während der Screening- und Behandlungsphase dieser Studie untersagt, die folgenden Therapien zu erhalten (einschließlich einer erneuten Behandlung bei einem Rezidiv nach vollständigem Ansprechen):

  • Antineoplastische systemische Chemotherapie oder biologische Therapie
  • Immuntherapie, die in diesem Protokoll nicht angegeben ist
  • Chemotherapie, die in diesem Protokoll nicht angegeben ist
  • Andere Prüfsubstanzen als Anetumab Ravtansine und Pembrolizumab
  • Strahlentherapie (Hinweis: Eine Strahlentherapie einer symptomatischen Einzelläsion oder des Gehirns kann in Ausnahmefällen nach Rücksprache mit dem Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) in Betracht gezogen werden; der Patient muss eine eindeutig messbare Erkrankung außerhalb des bestrahlten Feldes haben; Verabreichung der palliativen Strahlentherapie wird zum Zwecke der Bestimmung des progressionsfreien Überlebens [PFS] als klinische Progression betrachtet)
  • Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie; Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG)- und Typhus-(oral)-Impfstoff; saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
  • Systemische Glukokortikoide für jeden anderen Zweck als die Modulation von Symptomen eines Ereignisses mit vermuteter immunologischer Ätiologie; Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) und dem CTEP genehmigt werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Frauen, die schwanger sind oder stillen.

  • Hinweis: Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Anetumab Ravtansine und Pembrolizumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit Anetumab Ravtansine und Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Anetumab Ravtansine oder Pembrolizumab behandelt wird

• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten, die nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllen und/oder HIV-Medikamente einnehmen, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 gelten:

  • Nicht nachweisbare HIV-Viruslast durch klinische Standardtests innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung
  • Bereit, sich an eine antiretrovirale Therapie zu halten, die minimale überlappende Toxizität oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit der Protokolltherapie aufweist
  • Keine anderen Ereignisse innerhalb der letzten 12 Monate, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definieren
  • Nahezu normale Lebenserwartung, wenn nicht der Krebs vorhanden wäre

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion

  • Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie in der Vorstudie eine Hornhautepitheliopathie in der Vorgeschichte hatten oder bei denen eine Hornhautepitheliopathie festgestellt wurde, sind ausgeschlossen, da Anetumab Ravtansin diesen Zustand verschlechtern und das Sehvermögen einschränken kann
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Erhalt einer Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb 4 Wochen vor Studienbehandlung
• Patient mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert
• Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Inhibitoren erhalten