Eine Studie zu Androgenentzug, Docetaxel und Enzalutamid bei metastasierendem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne Nachweis eines kleinzelligen Karzinoms oder mehr als 50 % neuroendokriner Differenzierung. Metastasen müssen vorhanden sein, einschließlich Weichteil- und/oder Knochenmetastasen ODER nichtregionale Lymphknotenbeteiligung vor Studieneinschluss. Wenn das Subjekt eine regionale Lymphknotenbeteiligung hat, muss mindestens eine zusätzliche Krankheitsstelle vorhanden sein, einschließlich viszeraler, nichtregionaler Lymphknoten- oder Skelettmetastasen.
• ADT mit chirurgischer Kastration mit bilateraler Orchiektomie oder medizinischer Kastration mit einer LHRH-Agonisten- oder LHRH-Antagonistentherapie darf nicht später als 112 Tage (16 Wochen) vor dem Aufnahmedatum begonnen worden sein. Patienten, die vor der Einwilligung eine ADT begonnen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn der PSA-Wert seit Beginn der ADT vor der Einwilligung um ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml über den Nadirwert angestiegen ist.
• Mindestens ein PSA-Wert von ≥ 5 ng/ml innerhalb von 90 Tagen vor Einwilligung.

• Vorherige ADT bei nicht metastasierter Erkrankung mit LHRH-Agonisten- oder LHRH-Antagonisten-Therapie im neoadjuvanten/adjuvanten Setting ist zulässig, wenn:

  1. Die Gesamtdauer der Therapie hat 36 Monate nicht überschritten
  2. 6 Monate seit Abschluss der Therapie vor der Einwilligung vergangen sind,
  3. Serumtestosteron > 50 ng/dl innerhalb von 28 Tagen vor Wiederaufnahme der ADT bei metastasierter Erkrankung
  4. Eine vorherige ADT bei nicht metastasierter Erkrankung muss mit einer definitiven lokalen Therapie zur Heilungsabsicht einhergegangen sein.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Angemessene Leberfunktion: AST und ALT < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin < 1 x Obergrenze des Normalwerts.
• Angemessene Knochenmarkfunktion: Blutplättchen > 100.000 Zellen/mm3, Hämoglobin > 8,0 g/dL und ANC > 1.500 Zellen/mm3.
• Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 30 ml/min.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten

Ausschlusskriterien:

• Persönliche Geschichte des Anfalls.
• Persönliche Vorgeschichte von Zuständen, die für Anfallsaktivität prädisponieren können, einschließlich kortikaler zerebrovaskulärer Insult oder Hirntrauma.
• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems, einschließlich Beteiligung des Gehirnparenchyms und der Leptomeningen.
• Persönliche Vorgeschichte von Erkrankungen, die die Resorption von Enzalutamid beeinträchtigen können.
• Vorherige oder aktuelle Therapie mit Ketoconazol, Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid (ARN-509, JNJ-56021927), Darolutamid (ODM-201, BAY1841788) oder zytotoxische Chemotherapie wie Docetaxel, Cabazitaxel, Cyclophosphamid.
• Vorherige Therapie mit Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung.
• Innerhalb von 28 Tagen nach einer größeren Operation und/oder fehlender Genesung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder 14 Tage palliativer Bestrahlung vor der Aufnahme.
• Vorherige oder aktuelle Therapie mit einem Prüfpräparat für metastasierten Prostatakrebs.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen mit Polysorbat 80 formulierte Arzneimittel.
• Persönliche Vorgeschichte des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms.
• CTCAE Version 4.0 Grad 2-4 periphere sensorische Neuropathie.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
• Unkontrollierte und aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Monate vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz oder zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke.
• Vorgeschichte einer zusätzlichen aktiven Malignität innerhalb von 12 Monaten vor dem Datum der Einwilligung (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs).
• Derzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren, CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie in Abschnitt 7.2.1 aufgeführt.
• Jeder Zustand, der die Anwendung von Prednison > 10 mg täglich oder einer äquivalenten Glukokortikoid-Tagesdosis für mehr als 14 Tage erfordert